ALTERAÇÕES DO INTERSTÍCIO

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ALTERAÇÕES DO INTERSTÍCIO 
 
 
O interstício ou matriz extracelular (MEC) é constituído por uma rede complexa de 
macromoléculas que preenchem os espaços intercelulares. Entre suas malhas, circula o 
líquido tecidual, que, originado da microcirculação, banha as células e retorna a elas ou aos 
vasos linfáticos. As macromoléculas da MEC podem estar estruturadas em fibras 
(colágenas, reticulares e elásticas) ou em forma de um complexo amorfo, intimamente 
associado às fibras, denominado substância fundamental amorfa. Tais macromoléculas são: 
 
1. Proteínas fibrosas (colágeno e elastina), que formam as fibras colágenas e 
reticulares (colágeno) e elásticas (elastina); 
2. Proteínas não fibrosas​, de aderência (laminina e fibronectina), que aderem às 
células à MEC, e proteínas organizadoras também com função de aderência, como 
tenascina, entactina e ondulina; 
3. Glicosaminoglicanos (poliglicanos) ​e Proteoglicanos​, que formam um gel 
altamente hidratado, a substância fundamental, na qual as proteínas fibrosas estão 
imersas. 
 
Os componentes da MEC são sintetizados e excretados por fibroblastos, 
condroblastos, osteoblastos e odontoblastos nos tecidos conjuntivo, cartilaginoso e ósseo. 
Células epiteliais e musculares lisas também os produzem e excretam, especialmente os 
constituintes das lâminas basais. 
 
 
 
 
 
ALTERAÇÕES DAS FIBRAS COLÁGENAS E RETICULARES 
 
 
Modificações em fibras colágenas e reticulares podem ocorrer devido a: 
 
1) defeitos genéticos que comprometem a estrutura, a síntese ou a degradação do 
colágeno; 
2) alterações adquiridas que interferem na sua síntese ou degradação. 
 
 
Alterações do colágeno por defeitos genéticos são raras, tanto em humanos como 
em outros mamíferos. São conhecidas mutações em genes que codificam as cadeias alfa 
ou em genes que controlam as modificações pós-translacionais da molécula e sua 
degradação. As doenças resultantes são geralmente complexas e manifestam-se na pele 
(elasticidade e resistência alteradas), nos vasos sanguíneos (aneurismas, porque alguns 
defeitos são comuns às fibras elásticas), no intestino, no globo ocular (a esclerótica é rica 
em colágeno) e nos ossos (onde o colágeno é constituinte importante da matriz). 
 
Os testes para se detectarem tais defeitos são complexos e incluem: 
 
1) Quantificação de diferentes tipos de colágeno (a relação entre eles) em biópsias, 
geralmente da pele; 
2) Determinação da solubilidade do colágeno e de seu comportamento diante da ação 
de colagenases; 
3) Avaliação do metabolismo do colágeno, medindo a excreção urinária de 
hidroxiprolina ou a quantidade de peptídeos derivados da colagenólise no plasma; 
4) Análise morfológica das fibras colágenas ao ML e ao ME; 
5) Estudo da função de fibroblastos do paciente em cultura, o que possibilita o 
conhecimento da atividade de enzimas que participam do processo de síntese da 
proteína. 
 
 
Defeitos adquiridos do colágeno decorrem de agressões que perturbam os 
mecanismos pós-transcricionais de sua síntese. Algumas situações são: 
 
● Carência de vitamina C leva a hidroxilação deficiente do colágeno, o que 
compromete também a glicosilação e a formação de ligações cruzadas. É o que 
ocorre no escorbuto, em que há alterações da membrana basal por modificações no 
colágeno do tipo IV (normalmente muito glicosilado), levando a fragilidade capilar e 
hemorragias. Além disso, há comprometimento dos alvéolos dentários e da dentina, 
podendo aparecer deformidades ósseas. 
 
● A semente da ervilha-de-cheiro (​Latyrus oddoratus​) contém inibidores da lisil 
oxidase. A ingestão dessa semente causa a doença conhecida como latirismo, que 
se manifesta por deformidades ósseas e aneurismas, pois nela a elastina também 
está alterada. 
 
● Existem substâncias que inibem a prolina hidroxilase (hidralazina) ou impedem a 
formação de ligações cruzadas (penicilamina). A utilização dessas substâncias 
durante a gravidez pode provocar alterações graves em fibras colágenas do feto. 
 
● A carência de cobre provoca diminuição na atividade da lisil oxidase; em porcos, 
essa condição é acompanhada de alterações em fibras colágenas e elásticas. 
 
● Algumas doenças metabólicas podem induzir acúmulo de metabólitos inibidores da 
síntese de colágeno. Na alcaptonúria e na homocistinúria, há acúmulo de ácido 
homogentísico e de homocistina, ambos bloqueadores da atividade da lisil oxidase. 
 
● Degradação excessiva de colágeno ocorre por ação de colagenases liberadas por 
células fagocitárias em locais com inflamação. 
 
● A deposição anormal de colágeno e de outros componentes da matriz extracelular 
acontece em doenças fibrosantes que comprometem diversos órgãos, as quais são 
denominadas, em conjunto, fibrose. Trata-se de condições complexas, geralmente 
desencadeadas por um agente externo, mas possivelmente dependentes de alguma 
predisposição genética. 
 
Transformação hialina de fibras colágenas em cicatriz queloidiana. 
 As setas indicam as fibras colágenas muito espessas e acidófilas. 
 
 
 
 
ALTERAÇÕES DAS FIBRAS ELÁSTICAS 
 
Podem ser congênitas ou adquiridas. As congênitas se devem a alterações gênicas, 
especialmente as relacionadas com a lisil oxidase. As adquiridas estão associadas a defeito 
na síntese, por inibição da lisil oxidase (p. ex., latirismo), ou a transtornos malconhecidos 
sobre as fibras já formadas. Um exemplo é a elastose de vasos e do endocárdio decorrente 
do aumento de sua síntese por fibras musculares estimuladas por maior distensão do vaso 
(hipertensão arterial) ou do endocárdio (cardiopatias acompanhadas de alterações 
hemodinâmicas). 
Fragmentação de fibras elásticas é encontrada na derme (impropriamente chamada 
degeneração basófila do colágeno) e na parede de vasos sanguíneos por exposição 
prolongada à luz solar e na senilidade (na senilidade, a pele de áreas expostas à luz perde 
a elasticidade por redução das fibras elásticas). A elastólise se deve ao aumento da 
atividade de elastases, por redução da atividade de antiproteases. Pulmões de pessoas 
idosas, principalmente em indivíduos com enfisema, apresentam redução de fibras elásticas 
por aumento de elastases e/ou diminuição de antiproteases. 
 
Transformação de fibras elásticas na derme, por ação da luz solar 
(impropriamente chamada degeneração basofílica do colágeno). 
 Aspecto basofílico da matriz na derme profunda. 
 ​Seta amarela:​ ​aspecto acidófilo na região superficial 
Setas brancas:​ padrão irregular com áreas tendendo a 
formar massas homogêneas. 
 
 
 
 
ALTERAÇÕES DA MEMBRANA BASAL 
 
 
As membranas basais são constituídas por colágeno tipo IV, laminina e proteoglicanos 
associados em matrissomos. A integridade das membranas basais é importante para 
manter a atividade funcional dos epitélios sob os quais eles se localizam, além de ser 
indispensável para a função de filtro que controla a passagem de macromoléculas e de 
agregados moleculares. 
 
Depósitos anormais de substâncias diversas podem formar-se em membranas 
basais de muitos órgãos: 
 
1) Imunoglobulinas e imunocomplexos na membrana basal de glomérulos, produzindo 
espessamentos irregulares e alteração na sua permeabilidade; 
2) Na amiloidose, a substância amilóide pode depositar-se em membranas basais; (3) 
metais pesados, como mercúrio e bismuto, em forma de albuminato.Espessamento de membranas basais na microcirculação ocorre caracteristicamente 
em diabéticos, fazendo parte da chamada microangiopatia diabética. Nessa doença, o 
espessamento da membrana basal deve-se a alteração na síntese e glicosilação deficiente 
do colágeno produzido pelo endotélio, o que, associado à hiperglicação de outras moléculas 
da MEC, altera a formação dos complexos macromoleculares que constituem as unidades 
estruturais da membrana basal. 
 
 
 Intensa expressão imuno-histoquímica da laminina na membrana basal 
de carcinoma escamocelular da boca. Há áreas com perda de continuidade. 
 
 
 
 
 
 
ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA FUNDAMENTAL 
 
Alterações isoladas da substância fundamental amorfa são raras. Pode haver 
despolimerização de poliglicanos e proteoglicanos por ação de anticorpos ou de 
imunocomplexos depositados, como ocorre no tecido conjuntivo do coração e de 
articulações na doença reumática. 
Imunocomplexos e células inflamatórias levam não só à despolimerização de 
poliglicanos e proteoglicanos como também a alterações em outros componentes da matriz, 
produzindo lesões mais complexas conhecidas como transformação do interstício. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRANSFORMAÇÕES DO INTERSTÍCIO 
 
Transformação do interstício corresponde a alterações complexas dos componentes 
da MEC, mais conhecidas sob a denominação incorreta de degenerações do interstício (a 
expressão transformação do interstício é mais adequada porque o termo degeneração deve 
ser usada somente para lesões celulares). 
As principais transformações do interstício são: transformação hialina ou hialinose, 
transformação mucóide e transformação fibrinóide, esta última também denominada 
impropriamente degeneração ou necrose fibrinóide. 
 
 
 
TRANSFORMAÇÃO HIALINA OU HIALINOSE  
 
Caracteriza-se por depósitos acidófilos no interstício formados por proteínas do 
plasma que exsudam e depositam-se na MEC. É o que ocorre na íntima de pequenas 
artérias e arteríolas de indivíduos com hipertensão arterial. Nesse caso, o material proteico, 
originado em parte do plasma, geralmente está associado a lipídios, razão pela qual se fala 
em lipo-hialinose. 
Nos glomérulos renais de pacientes diabéticos e em outras glomerulopatias, material 
hialino deposita-se no mesângio, originado provavelmente de exsudação plasmática. 
Hialinização do interstício é uma transformação hialina na qual as fibras colágenas e a 
substância fundamental tornam-se intensamente acidófilas. As fibras colágenas ficam 
tumefeitas e mais espessas, porém homogêneas, perdendo o aspecto fibrilar normal; essa 
hialinização é encontrada no quelóide, em cicatrizes hipertróficas, na esclerose sistêmica 
progressiva e em muitos tipos de fibrose. 
 
 
Depósito hialino na íntima de arteríola renal (seta amarela) e em 
capilares glomerulares (setas brancas) em paciente com diabetes melito. 
 
 
 
TRANSFORMAÇÃO MUCÓIDE  
 
Consiste em aumento da substância fundamental. Com isso, há dissociação das 
fibras colágenas, que ficam dispersas em fibrilas finas, conferindo ao interstício aspecto de 
tecido mucoso. Na doença reumática, a transformação mucóide do interstício é a lesão mais 
precoce e parece estar relacionada com a ação de anticorpos ou de imunocomplexos 
presentes na matriz. 
No hipotireoidismo (mixedema), o tecido conjuntivo da derme apresenta 
transformação mucóide por motivos inexplicados. Em alguns tumores (p. ex., fibroadenoma 
da mama), o estroma adquire aspecto mucóide também por mecanismo desconhecido 
(possivelmente por produção anormal de poliglicanos e proteoglicanos que expandem a 
parte amorfa da MEC). 
 
 
Transformação mucóide da matriz extracelular em valva cardíaca 
de paciente com doença reumática. 
 
 
A. A parte amorfa da matriz está expandida e afasta as fibras colágenas e as células, conferindo aspecto de 
tecido edemaciado. A matriz tem aspecto discretamente basofílico. 
 
B. ​Coloração da mesma região com azul de alcião, para mostrar aumento da quantidade da parte amorfa da 
matriz, representada por poliglicanos e proteoglicanos corados em azul (os núcleos estão contracorados com 
vermelho neutro). 
 
 
 
TRANSFORMAÇÃO FIBRINÓIDE  
 
A​lteração caracterizada morfologicamente pelo achado, na MEC, de material 
acidófilo semelhante a depósitos de fibrina. A origem da transformação fibrinóide é distinta 
em diferentes circunstâncias. 
Em doenças por imunocomplexos, ela é comum na parede de vasos e no tecido 
perivascular e se forma por deposição de imunocomplexos que ativam o sistema do 
complemento, o que atrai PMN e aumenta a permeabilidade vascular. Há exsudação de 
fibrina, e os PMN, ao fagocitarem imunocomplexos ou se estimulados por C5a, exocitam 
material dos grânulos contendo proteases e glicosidases que digerem o interstício; 
componentes do interstício e fibras colágenas parcialmente digeridos misturam-se à fibrina 
exsudada e formam material com aspecto fibrinóide. 
Na hipertensão arterial maligna, ocorre transformação fibrinóide da parede vascular, 
com exsudação de plasma que embebe a parede; as células musculares morrem devido a 
anóxia, e a fibrina é parcialmente digerida pela plasmina, misturando-se às células 
necróticas para formar o material fibrinoide. Na úlcera péptica, há necrose das células 
epiteliais por ação da secreção cloridropéptica; os restos necróticos misturam-se com a 
fibrina e passam a constituir o material fibrinoide. 
 
 
Transformação fibrinóide (necrose fibrinóide) da matriz extracelular 
na parede de pequena artéria do rim, em paciente com hipertensão 
arterial. 
 
 
 
 
AMILOIDOSE 
 
A amiloidose representa um grupo de doenças que têm em comum a deposição no 
interstício de material proteico fibrilar, a substância amilóide, que tem características 
físico-químicas e tintoriais particulares. O termo "amiloidose" foi empregado por Virchow no 
século XIX porque a substância cora-se macroscopicamente em azul ou violeta após ter 
sido tratada por lugol e solução diluída de ácido sulfúrico (a palavra "amiloide" significa 
semelhante a amido, mas logo se demonstrou que o material era proteico, não tendo 
relação com carboidratos) . 
 
Os depósitos amiloides são representados por material amorfo e acidófilo que se 
deposita no interstício, comprimindo e hipotrofiando as células. A distinção entre substância 
amilóide e depósitos de material hialino (hialinose) ou de fibrina é feita pelo emprego de 
métodos especiais de coloração, dos quais os mais usados são: 
1) vermelho congo​, que não só cora os depósitos amiloides em vermelho-alaranjado 
como também lhes confere birrefringência característica à luz polarizada; 
2) tioflavinas T e S​, que induzem fluorescência na substância amilóide; 
3) cristal violeta​, que causa metacromasia no material amilóide (coloração rosa ou 
violeta). 
Ao ME, o material amilóide é constituído por fibrilas de comprimento variado e com 
espessura entre 7 e 10 nm. As fibrilas formam feixes ou estruturas reticuladas. Associado 
ao material amilóide fibrilar existe componente glicoproteico em forma de estruturas 
poligonais, contendo orifício central, semelhante a um bolo furado, com diâmetro externo de 
9 nm e interno de 4 nm, denominado componente P da amilóide. 
 
Nos órgãos e tecidos, a substância amilóide deposita-seformando massas de 
tamanho variado. No fígado, os depósitos começam nos espaços de Disse e, à medida que 
progridem, vão comprimindo e destruindo lâminas de hepatócitos. Nos rins, os depósitos 
são frequentes nos glomérulos, iniciando-se no mesângio e, progressivamente, formando 
massas que comprimem e fazem desaparecer os capilares; depósitos intertubulares são 
também observados, com hipotrofia e desaparecimento de túbulos. No baço, os depósitos 
podem estar localizados em folículos (formando nódulos brancos visíveis 
macroscopicamente, conferindo aspecto de baço em sagu); podem também formar-se 
depósitos perifoliculares e perissinusoidais na polpa vermelha. No coração, os depósitos 
iniciam-se geralmente na região subendocárdica, comprometendo o sistema de condução. 
 
Quando a deposição é muito intensa, os órgãos atingidos podem apresentar 
alterações macroscópicas. O fígado aumenta de volume, fica com consistência aumentada 
e, ao corte, apresenta aspecto homogêneo e superfície untuosa, semelhante a toucinho. 
Nos rins, há aumento de volume, peso e consistência. No baço, observa-se aumento de 
volume e peso e aspecto micronodular ou homogêneo na superfície de corte. O material 
amilóide é constituído pela proteína amilóide (90%) e pela glicoproteína do componente P 
(10%). 
 
A proteína amilóide, fibrilar, tem pregueamento beta predominante, e suas moléculas 
se associam formando bainhas pregueadas, o que lhes confere as propriedades 
polariscópicas das fibrilas: birrefringência após coloração com vermelho congo, cujas 
moléculas associam-se regularmente em paralelo com as dobras das bainhas da proteína 
nas fibrilas. 
 
As proteínas amilóides apresentam grande diversidade estrutural. Os principais tipos 
são: 
1. proteína amilóide AL derivada de cadeias leves de imunoglobulinas. É encontrada 
na amiloidose associada à proliferação de células plasmáticas e em amiloidoses 
idiopáticas, localizadas ou sistêmicas; 
2. proteína amilóide AA​, produzida a partir de um precursor sintetizado no fígado, 
denominado precursor sérico da amiloide ou proteína sérica associada à amiloide 
(SAA). A proteína amilóide AA, com 760 aminoácidos e peso molecular de 8.500 D, 
é encontrada na amiloidose secundária a inflamações crônicas; 
3. proteína amilóide formada por ou derivada da proteína transportadora de 
tiroxina e retinol (chamada transtiretina), encontrada na amiloidose familiar 
polineuropática e em algumas amiloidoses senis; 
4. proteína amilóide formada por 2​-microglobulina​, que normalmente se associa β 
às moléculas MHC I. É vista em pacientes em hemodiálise por período prolongado; 
5. proteína -amilóide encontrada na doença de Alzheimer, que se origina de uma β 
proteína existente na membrana citoplasmática; 
6. proteína amilóide derivada de pró-hormônios ou de citoceratina, vista na amiloidose 
associada a tumores de células APUD. 
 
As consequências clínicas da amiloidose dependem da sua intensidade. De modo 
geral, a deposição é lenta e assintomática, só dando manifestações após grandes 
acúmulos. As principais repercussões são síndromes renais ou hepáticas e arritmias 
cardíacas, já que, no coração, muitas vezes os depósitos comprometem o sistema de 
condução. 
 
As amiloidoses podem ser classificadas como: (a) sistêmica ou localizada; (b) 
primária (idiopática, quando não tem causa conhecida) ou secundária (provocada por uma 
doença). Pode ainda ser hereditária, quando condicionada por um fator genético conhecido. 
 
 
 
Amiloidose 
 
 
 
A.​ Depósito de material amilóide no fígado (setas amarelas), hipotrofiando os hepatócitos (setas brancas). 
B.​ Massas de material amilóide, acidófilo e homogêneo, depositado no glomérulo