Glicocorticóides: Ação e Resistência

Prévia do material em texto

MECANISMOS DE AÇÃO E RESISTÊNCIA AO 
USO DE GLICOCORTICÓIDES 
 
Paolo Ruggero Errante1, Francisco Sandro Menezes-Rodrigues2,3, José 
Gustavo PadrãoTavares2,4, Maria do Carmo Maia Reis5, Marcelo Yudi 
Icimoto6, Renato Ribeiro Nogueira Ferraz7, Afonso Caricati-Neto2 
 
1Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade 
de São Paulo - USP-SP; 2Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de 
Medicina, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP; 3Universidade Anhaguera de São Paulo - UNIAN-SP; 
4Universidade Iguaçu – UNIG, Rio de Janeiro, RJ; 5Departamento de Cardiologia, 6Departamento de Biofísica, 
Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP; 7Programa de Mestrado 
Profissional e Administração - Gestão em Sistemas de Saúde (PMPA - GSS), Universidade Nove de Julho - 
UNINOVE – São Paulo, SP, Brasil. 
 
Endereço para correspondência 
Paolo Ruggero Errante, 
Av. Prof. Lineu Prestes, 1730 – Laboratório de Imunologia Humana, 
Departamento de Imunologia, ICB-USP. CEP 05508-900, Telefone/Fax: 11 3091-7387. 
e-mail: errantepr@yahoo.com 
RESUMO 
Os hormônios glicocorticóides regulam vários processos fisiológicos, incluindo a gliconeogênese, reatividade 
vascular as catecolaminas, respostas inflamatória e imune e a atividade do SNC. O uso clínico dos 
glicocorticóides é indicado na deficiência suprarrenal congênita ou adquirida, doenças reumáticas, renais, 
alérgicas, infecciosas, oftalmológicas, dermatológicas, gastrintestinais, hepáticas, leucemias e linfomas, 
edema cerebral e trauma cervical. A síndrome clínica caracterizada pela resistência aos glicocorticóides 
pode ser generalizada ou especifica, e diferentes mecanismos levam à resistência ao uso clínico dos 
corticosteróides. O objetivo desta revisão é descrever o mecanismo de ação dos glicocorticóides e a 
resistência ao seu uso. A revisão foi realizada por levantamento bibliográfico de banco de dados obtidos 
através de pesquisa direta, LILACS, MEDLINE e capítulos de livros. A revisão literária demonstra a 
importância dos glicocorticóides no controle de doenças, e descreve diferentes mecanismos associados com 
a resistência ao seu uso clinico. Os glicocorticóides apresentam importante papel no controle das respostas 
inflamatória e imune, e inúmeros são os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de resistência aos 
glicocorticóides. 
Palavras-chave: Glicocorticóides, Receptor de glicocorticóides, GRα, GRβ, Resistência aos glicocorticóides. 
 
ABSTRACT 
Glucocorticoids hormones regulate several physiological processes, including of neoglicogenesis, vascular 
reactivity to catecholamines, immune and inflammatory responses and activity of SNC. The clinical use of 
glucocorticoids is indicated in congenital adrenal deficiency, rheumatic, kidney, allergy, infections, 
ophthalmology, skin, gastrointestinal and liver diseases, lymphoma and leukemia, cerebral edema and 
cervical trauma. The syndrome of corticoid resistance can be generalized or specific, and different 
mechanisms result in resistance in clinical use. The aim of this review is to describe the action of 
glucocorticoids and resistance for use. The review was conducted through bibliographic database obtained 
through direct research, LILACS, MEDLINE and book chapters. The literary review demonstrates the 
importance of glucocorticoids in control of diseases, and describes different mechanism associated with 
resistance to clinical use. The review describes the importance role of glucocorticoids in control of 
inflammatory and immune response, and innumerous mechanisms leads to development of glucocorticoid 
resistance. 
 
Key-words: Glucocorticoids, Glucocorticoid receptor, GRα, GRβ, Glucocorticoid resistance. 
 RPIF 
 2014 
 06 
 02 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
2 
 
INTRODUÇÃO 
 
O córtex suprarrenal secreta três classes de 
hormônios esteróides; os glicocorticóides, 
mineralocorticóides e androgênios, com efeitos 
fisiológicos sobre o metabolismo de carboidratos, 
proteínas e lipídeos, balanço hidro-eletrolítico, 
sistema cardiovascular, imune, renal, músculo-
esquelético, endócrino e nervoso (Clark et al., 
1992). A secreção de hormônios glicocorticóides é 
controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise. O 
hormônio liberador de corticotropina (CRH) 
liberado pelo hipotálamo induz as células 
corticotróficas da hipófise anterior a liberar o 
hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), que por 
sua vez induz as células da córtez suprarrenal a 
produzirem e secretarem os hormônios 
adrenocorticais (Webster e Sternberg, 2004). A 
zona reticular e a zona intermediária do córtex 
são responsáveis pela secreção de glicocorticóides 
e andrógenos suprarrenais, enquanto a zona 
glomerular pela secreção de mineralocorticóides 
(Figura 1) (Munck et al., 1984). O excesso de 
hormônios glicocorticóides acarreta inibição do 
eixo hipotálamo hipófise anterior e adrenal 
(Anacker, et al., 2011). 
 
 
Figura 1. Regulação do eixo hipotálamo hipófise 
adrenal. Adaptado de Anacker, et al., 2011. 
 
 Todos os esteróides do córtex da 
suprarrenal são modificações químicas de um 
núcleo esteróide básico formado por um 
esqueleto de carbono que forma quatro anéis. Os 
glicocorticóides são hormônios esteróides com 21 
carbonos, que possuem um grupo cetônico 
localizado no carbono 3 e hidroxilas nos carbonos 
11 e 21 (Figura 2). A molécula precursora para a 
síntese de todos os hormônios esteróides 
adrenocorticais é o colesterol, fornecido ao córtex 
suprarrenal pela circulação sanguínea, e pequenas 
quantidades são sintetizadas de novo pelas 
células do córtex suprarrenal (Odermatt e Gumy, 
2008). 
 
Figura 2. Estrutura química do colesterol e 
cortisol. 
 
 Na superfície das células adrenocorticais, 
existem receptores que reconhecem lipoproteínas 
ligadas ao colesterol circulante, favorecendo a 
ligação do complexo lipoproteína-colesterol e sua 
transferência por endocitose. O colesterol é 
esterificado e armazenado em vesículas 
citoplasmáticas para a síntese hormonal, que 
ocorre na presença de NADPH, oxigênio e 
citocromo P-450. A enzima adrenoxina redutase e 
a proteína adrenoxina são compostos 
intermediários na transferência do hidrogênio do 
NADPH para a citocromo P-450. A zona fascicular 
do córtex suprarrenal possui as enzimas que 
convertem o colesterol em cortisol como a 
colesterol desmolase, que converte colesterol em 
pregnenolona; a 17α-hidroxilase que hidroxila a 
pregnenolona formando 17-hidroxipregnenolona; 
a 3β-hidroxiesteroide desidrogenase que converte 
a 17-hidroxipregnenolona em 17-
hidroxiprogesterona; a 21β-hidroxilase e a 11β-
hidroxilase, que hidrolisam as ligações dos 
carbonos 11 e 21, levando à formação de cortisol 
(Zhang et al., 2005). 
 Na espécie humana, o cortisol 
(hidrocortisona) constitui o principal 
glicocorticóide sintetizado pela zona fascicular do 
córtex suprarrenal (Munck et al., 1984; Clark et 
al., 1992). Em humanos, a secreção dos 
corticosteróides ocorre de forma pulsátil e diurna, 
ocorrendo em média 10 surtos secretores ao dia, 
sendo esta secreção menos intensa durante a 
noite e depois do adormecer. O principal surto de 
secreção de cortisol ocorre antes do despertar e é 
responsável por metade da secreção diária total. 
Uma vez que o ACTH tem padrão de secreção 
pulsátil e diurno, ele induz o padrão de secreção 
dos hormônios esteróides (Takahashi et al., 2008). 
 Os mecanismos de feedback negativo que 
controlam este padrão de secreção incluem o 
cortisol, inibindo diretamente a secreção de CRH 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
3 
 
pelo hipotálamo ao atuar sobre os neurônios 
hipocampais. A inibição da secreção de CRH por 
sua vez, inibe a secreção de ACTH pela hipófise 
anterior (Munck et al., 1984). De forma geral, os 
níveis plasmáticos reduzidos de cortisol induzem a 
estimulação crônica do eixo CRH-ACTH e o 
aumento dos níveis de ACTH, ao passo que níveis 
plasmáticos aumentados levam a inibiçãodo eixo 
CRH-ACTH e diminuição dos níveis de ACTH (Clark 
e Schrader, 1992). Os hormônios glicocorticóides 
são importantes na regulação de processos 
fisiológicos como a gliconeogênese, reatividade 
vascular às catecolaminas, supressão da resposta 
inflamatória e imune e modulação da função do 
SNC, entre outros. 
 O cortisol aumenta o catabolismo 
protéico muscular e diminui a síntese de novas 
proteínas, fornecendo aminoácidos adicionais ao 
fígado para a gliconeogênese e o armazenamento 
de glicogênio no fígado. Além disso, aumenta a 
lipólise, fornecendo glicerol para o processo de 
gliconeogênese; diminui a utilização de glicose 
pelos tecidos e a sensibilidade à insulina nos 
tecidos adiposos (Munck et al., 1984; Clark et al., 
1992). Como efeito anti-inflamatório, o cortisol 
induz a síntese de lipocortina (inibidor da enzima 
fosfolipase A2), inibição da síntese de 
interleucina-2 (IL-2) e liberação de histamina e 
serotonina por mastócitos e plaquetas (Galon et 
al., 2002). 
 O cortisol está envolvido na regulação 
fisiológica da pressão arterial, através da 
modulação da resposta vasoconstritora via 
receptores α1-adrenérgicos através da ação das 
catecolaminas. Contudo, o cortisol também pode 
causar dilatação das arteríolas aferentes e do 
fluxo sanguíneo renal, com aumento da taxa de 
filtração glomerular. O cortisol diminui a formação 
dos ossos por diminuição da síntese de colágeno 
do tipo I, síntese de osteoblastos e absorção 
intestinal de cálcio. No sistema nervoso central 
(SNC), o cortisol, aumenta o sono de ondas lentas 
e tempo de vigília, uma vez que receptores de 
cortisol são encontrados principalmente no 
sistema límbico (Munck et al., 1984; Boumpas et 
al., 1993; Kino e Chrousos, 2004). 
 
Os receptores de glicocorticóides 
 
A família de receptores de esteróides 
compreende seis receptores hormônios 
correlacionados; dois receptores de estrógeno 
(ERα e ERβ), um para cada hormônio andrógeno 
(AR), progesterona (PR), glicocorticóides (GR) e 
mineralocorticóides (MR) (Mangelsdorf et al., 
1995). Todos os receptores de hormônios 
esteróides possuem uma estrutura molecular com 
cinco a seis regiões designadas pelas letras A-F. O 
gene GR está localizado no braço longo do 
cromossomo cinco (5q31), apresentando 140.000 
pares de base (pb) (Bamberger et al., 1995). O 
gene GR produz um splice que resulta em duas 
isoformas, GRα e GRβ. Embora estas duas formas 
possuam uma seqüência idêntica de 727 
aminoácidos, GRα possui 50 aminoácidos 
adicionais (97 kDa), ao passo que GRβ possui 15 
aminoácidos (94 KDa) (Figura 3). GRα é expresso 
em todos os tecidos e órgãos humanos; está 
localizado no citoplasma e atua como fator de 
transcrição dependente de ligante. GRβ é 
expresso de forma ubíqua, apresentando efeito 
negativo sobre a atividade transcricional de GRα 
(Zhou e Cidlowski, 2005; Ramamoorthy e 
Cidlowski, 2013). 
 
 
 
Figura 3. Representação da estrutura do gene do 
receptor glicocorticóide (GR) e das isoformas GRα 
e GRβ. O gene codificador de GR possui nove 
exons e um splice alternativo no nono exon, 
responsável pela produção das isoformas GRα 
(possui 777 aminoácidos) e GRβ (possui 742 
aminoácidos). A figura representa os domínios de 
transativação, domínio de ligação do DNA e 
domínio de ligação hormonal para GRα e GRβ. 
Adaptada de Faria et al., 2006. 
 
 O GR humano possui 11 diferentes 
promotores com seus alternativos exons iniciais 
(1A1, 1A2, 1A3, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1H, 1I, 1J), e 
pode produzir 11 diferentes transcritos a partir 
dos diferentes promotores que codificam a 
mesma proteína compartilhada pelo exon 2. Uma 
vez que GR possui diferentes promotores, a 
quantidade isoformas de proteína GR varia 
consideravelmente nos tecidos (Marni et al., 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
4 
 
2012). O splice e a formação de isoformas de GR 
oriundos de diferentes promotores são capazes 
de gerar mais de 256 combinações homo-
/heterodímeros com variação na quantidade de 
expressão de atividade transcricional, indicando 
resposta apropriada a diferentes níveis circulantes 
de glicocorticóides (Presul et al., 2007). 
 Os GR são proteínas multifuncionais que 
fazem parte da família dos receptores nucleares 
(Funder, 1992), e na ausência de ligação ao 
glicocorticóide encontra-se inativo no citoplasma, 
estabilizado por proteínas de choque térmico 
(HSP) HSP90 e HSP59, que permitem que o 
receptor adquira uma conformação 
tridimensional adequada para sua ligação ao 
hormônio (Faria e Longui, 2006). Após a formação 
do complexo GR-hormônio, este se liga às regiões 
promotoras dos genes sensíveis aos esteróides, 
denominada elementos de resposta aos 
receptores glicocorticóides (GRE) (McNally et al., 
2000). Isto leva a uma lenta indução (24-48 horas) 
da síntese de lipocortina e p11/calpactina, que 
inibem a enzima fosfolipase A2 do metabolismo 
do ácido araquidônico; receptores β2; inibidor da 
protease secretora de leucócitos; e CC-10 um 
antagonista do receptor de IL-1 (Boumpas et al., 
1993; Kino e Chrousos 2001). 
 
Isoformas de GR 
 
Como existe um códon de terminação no inicio do 
exon dois apenas nove pares de bases após o 
códon de iniciação, sua sequência não é 
traduzida. Na extremidade 3’ do transcrito 
primário do GR, existe um splicing alternativo no 
último exon, que leva a formação de duas 
isoformas, alfa (GRα) e beta (GRβ) do receptor. A 
isoforma GRα possui 777 aminoácidos, sendo 
biologicamente ativa, e a isoforma GRβ possui 742 
aminoácidos, e embora forme um complexo 
protéico com HSP90, é incapaz de se ligar aos 
corticóides, pois apresenta localização nuclear, 
mesmo na ausência de ligantes (Lu e Cidlowski, 
2005). 
 Pacientes com mieloma múltiplo 
apresentam uma variante do GR, denominado GR-
P, codificada pelos exons dois a sete e parte do 
intron seis, que não apresenta parte do domínio 
esteroidal, representando cerca de 10-50% dos 
GR corticoido-resistente (Charmandari et al., 
2004). A isoforma GRβ possui atividade 
dominante negativa sobre a atividade 
transcricional induzida por GRα (Kino e Chrousos, 
2004), e diferentes estudos clínicos sugerem que 
GRβ é responsável pela resistência tecido 
específica aos corticóides, uma vez que possui 
atividade dominante negativa sobre GRα, estando 
associada a enfermidades como asma, artrite 
reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, 
espondilite anquilosante, leucemia linfocítica 
crônica e polipose nasossinusal (Shahidi et al., 
1999; Longui et al., 2000; Derijk et al., 2001; Pujols 
et al., 2003; Lee et al., 2005; Goleva et al., 2006; 
Piotrowski et al., 2007). 
 A especificidade dos GR deve-se à 
habilidade em reconhecer as sequências de 
ligação nos genes alvo, denominada elementos de 
resposta aos receptores glicocorticóides (GRE). A 
ligação do complexo hormônio-receptor ao GRE é 
mediada pela região do receptor denominada 
domínio de ligação ao DNA. A ligação do GR aos 
fatores de transcrição ou as moléculas co-
ativadoras é mediada pelos domínios de 
transativação. Os GR ativados são capazes de 
atuar como homodímeros, ligando-se ao DNA 
dupla-hélice em uma sequência específica de 
nucleotídeos denominada half-sites (Faria e 
Longui, 2006). 
 
Utilização clínica e mecanismo de ação 
dos glicocorticoides 
 
O uso clínico dos glicocorticóides é indicado em 
casos de deficiência da suprarrenal congênita ou 
adquirido, controle da inflamação em doenças 
reumáticas, renais, alérgicas, infecciosas, 
oftalmológicas, dermatológicas, gastrintestinais, 
hepáticas, leucemias e linfomas, edema cerebral e 
trauma cervical (Munck et al., 1984; Clark e 
Schrader, 1992; Boumpas et al., 1993). 
 Os glicocorticoides são utilizados como 
supressores da resposta inflamatória e imune, 
tendo capacidade de reduzir o número e ativação 
de eosinófilos, sua apoptose; diminuição da 
síntese de IL-3, IL-5, GM-CSF, eotaxina e RANTES; 
redução da quantidade de monócitos, células 
dendríticas e mastócitos; e inibição da formação 
de produtos derivados do metabolismo do AA 
(Boumpaset al., 1993; Webster et al., 2001). Estes 
efeitos são significativos no tratamento da asma, 
cuja inflamação bronquial leva a um aumento da 
expressão de várias moléculas 
farmacologicamente ativas, influxo de leucócitos, 
dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo, 
aumento da permeabilidade vascular, exsudação 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
5 
 
de proteínas plasmáticas, edema, proliferação de 
células da musculatura lisa bronquial, e depósito 
de fibras colágenas abaixo da membrana basal 
levando ao processo de remodelamento 
bronquial (Goleva et al., 2006). 
 Os glicocorticóides inibem a transcrição 
dos genes para IL-4, IL-5, IL-13, além de promover 
a apoptose de linfócitos T e eosinófilos. Isto é 
importante no tratamento da atopia, uma 
enfermidade alérgica com predisposição genética 
com polarização Th2 para produção de citocinas 
importantes para a síntese de IgE e ativação de 
eosinófilos (Boumpas et al., 1993; Barnes, 2010). 
 A ação anti-inflamatória e 
imunossupressora dos glicocorticóides também se 
deve a inibição de funções específicas dos 
leucócitos, causando diminuição na liberação de 
fatores vasoativos e quimiotáticos; secreção de 
enzimas lipolíticas e proteolíticas; migração de 
leucócitos e fibrose, e regulação dos genes das 
citocinas INF-γ, GM-CSF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10 
e TNF-α; inibem a expressão de genes da 
colagenase, elastase, ativador de plasminogênio, 
óxido nítrico sintase e cicloxigenase tipo II (Tliba 
et al., 2008; Barnes, 2010), importantes na 
fisiopatogenia da artrite reumatóide, lúpus 
eritematoso sistêmico e espondilite anquilosante. 
 A partir do momento que os 
glicocorticóides cruzam a membrana 
citoplasmática da célula-alvo, este se une ao GR e 
forma o complexo hormônio-receptor que se 
associa aos GRE, modulando a transcrição dos 
genes alvo dos glicocorticóides de maneira 
positiva (transativação) ou negativa 
(transrepressão), na dependência do contexto do 
promotor e da participação de proteínas co-
ativadoras ou co-repressoras. A ativação da 
transcrição gênica é regulada por um complexo de 
fatores reguladores da atividade da RNA 
polimerase II e co-fatores protéicos (fatores de 
transcrição basal) e outros fatores associados 
(fatores gerais de transcrição) (Dejean e Richard, 
2013). 
 A ação dos fatores de transcrição pode ser 
modulada independentemente de ligação direta 
ao DNA, através de interação proteína-proteína 
com outros fatores de transcrição como a 
proteína de ativação 1 do complexo dos fatores 
de transcrição (APA-1) e o fator nuclear kapa B 
(NF-kB) nas regiões regulatórias de diferentes 
genes. A ligação de monômeros ou dímeros de GR 
com AP-1 e NF-kB inibem a ativação transcricional 
dos genes regulados por estes fatores (Figura 4) 
(Barnes, 2010). Ao penetrarem na célula alvo, os 
glicocorticóides se ligam a receptores de 
glicocorticóides (GR) no citoplasma e são 
translocados até o núcleo, dando início ao 
processo de transcrição dos genes associados aos 
elementos de resposta ao glicocorticóides (GRE). 
A ligação à região promotora dos genes sensíveis 
aos glicocorticóides leva ao mecanismo de 
transativação, com transcrição de genes que 
codifocam mediadores anti-inflamatórios. No 
mecanismo de transrepressão, o complexo 
glicocorticóide-receptor se liga a moléculas co-
ativadoras com atividade de histona 
acetiltransferase (HAT) levando à ativação de 
fatores de transcrição nuclear pró-inflamatórios 
como NF-kB. 
 
 
 
Figura 4. Mecanismo de ação dos glicocorticóides. 
 
 Os mecanismos de transativação ativados 
pelos GR e mediados por fatores de transcrição 
são responsáveis pelos efeitos terapêuticos dos 
glicocorticóides no controle da resposta imune e 
inflamatória (Dejean e Richard, 2013). A maior 
parte dos efeitos metabólicos dos glicocorticóides 
é baseada neste modelo de ação, levando a 
indução da síntese de lipocortina e 
p11/calpactina, que inibem a enzima fosfolipase 
A2 do metabolismo do ácido araquidônico pelas 
vias da cicloxigenase e lipoxigenase; ativação de 
inibidores de proteases de leucócitos e 
antagonistas do receptor de IL-1 (Webster et al., 
2001). 
 Genes responsáveis pelos efeitos 
inibitórios dos glicocorticóides são encontrados na 
região 5’ do DNA, próximo a região promotora de 
alguns genes sensíveis a inibição pelos 
glicocorticóides, com o gene para IL-6 e queratina 
(Barnes, 2010). Outra forma de inibição efetuada 
pelos glicocorticóides consiste na união de 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
6 
 
monômeros de GR com o hormônio em regiões 
promotoras no DNA (Yang e Ray, 2012). A inibição 
da atividade transcricional do GR (transrepressão) 
é regulada por coativadores e co-repressores que 
interagem com GR. Os coativadores mais 
conhecidos são Brahma-related gen 1 (BRG-1), p-
300-CBP associted factor (P/CAF), CBP/p300, P160 
e vitamin D3 receptor-interacting protein (DRIP) 
(Ramamoorthy e Cidlowski, 2013). 
 O complexo P/CAF é importante na 
atividade transcriptional de GR e sua capacidade 
de regular a estrutura da cromatina depende de 
sua atividade enzimática de acetiltransferase de 
histonas (HAT). O complexo possui fatores 
associados à proteína de união ao TATA box do 
DNA, que facilita o recrutamento da maquinaria 
de transcrição (Yang e Ray, 2012). O complexo 
P/CAF pode ser recrutado para atuar juntamente 
com CBP/p300 e coativadores p160 (Dejean e 
Richard, 2013). CBP e p300 possuem atividade 
enzimática HAT, e podem interagir de forma 
estável e transitória com GR e um grande número 
de fatores de transcrição, além de formar um 
complexo estável com a RNA polimerase II (Nissen 
e Yamamoto, 2002). 
 A ativação de CBP/p300 por GR pode ser 
efetuada de forma direta por AF-1, ou 
indiretamente por outros coativadores que atuam 
com AF-2, como a família de coativadores de p160 
[steroid receptor coactivador 1 (SRC-1)]; 
glucocorticoid receptor-interacting protein 
1(GRIP-1); e p300/CBP cointegrator associated 
protein (P/CIP) (Dejean e Richard, 2013). Estes 
coativadores tem atividade HAT, e atuam com 
numerosos fatores transcricionais, receptores 
nucleares e co-ativadores (Charmandari et al., 
2008). 
 
Resistência aos glicocorticóides 
 
A síndrome clínica caracterizada pela resistência 
aos glicocorticóides pode ser generalizada ou 
específica de um determinado tecido (Kino et 
al.,2003). A resistência generalizada aos 
glicocorticóides apresenta menor sensibilidade ao 
cortisol em todos os tecidos, incluindo hipotálamo 
e hipófise, acarreta feedback negativo elevando 
os níveis de ACTH e cortisol, com consequente 
acúmulo de andrógenos e mineralocorticóides, 
levando a um quadro clínico que pode apresentar 
hiperandrogenismo, fadiga e excesso de 
mineralocorticóides (Charmandari et al., 2007; 
Yang et al., 2012). A resistência específica pode 
ser observada na asma, rinite alérgica, artrite 
reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, 
espondilite anquilosante, leucemia linfocítica 
crônica e polipose nasossinusal (Leung et al., 
1997; Shahidi et al., 1999; Longui et al., 2000; 
Derijk et al., 2001; Lee et al., 2005; Pujols et al., 
2003; Goleva et al., 2006; Piotrowski et al., 2007; 
Adcock et al., 2012; Bhadri et al., 2012). 
 Inúmeros fatores estão relacionados aos 
estados de resistência aos glicocorticóides: 1) 
concentração hormonal regulada pelo eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal (Kino e Chrousos, 
2002); 2) biodisponibilidade do glicocorticóide 
(controlado pelas duas isoformas da enzima 11β-
hidroxi-esteróide desidrogenase/11β HSD, que 
catalisa a interconversão do hormônio da forma 
ativa/cortisol para a forma inativa/cortisona) (Orii 
et al., 2002); 3) afinidade do receptor para ligação 
hormonal (por mutações pontuais no domínio de 
ligação esteroidal, alterando a afinidade do GR ao 
glicocorticóide e estabilidade do complexo 
hormônio-receptor) (Marni et al., 2012); 4) 
densidade intracelular de GR (modulada pelo 
próprio glicocorticóide, que diminui a 
concentração de GR);5) dissociação do GR do 
complexo com as HSP; 6) fosforilação ao GR 
(influenciado pelo ciclo celular, sensível na fase S, 
mas não G2/M do ciclo celular) (Itoh et al., 2002); 
7) translocação nuclear do receptor ativo (Marni 
et al., 2012), 8) interação com GRE e fatores de 
transcrição (Nissen e Yamamoto, 2000; Karin e 
Chang, 2001; Barnes e Adcock, 2009); 9) 
polimorfismo dos genes de receptores de 
glicocorticóides (van Roussum e van den Akker, 
2011). 
 Pacientes com asma bronquial noturna 
podem apresentar diminuição da resposta dos 
macrófagos localizados nas vias aéreas aos 
glicocorticóides. Este fenômeno tem sido 
acompanhado do aumento da expressão de IL-13 
e GRβ por monócitos obtidos a partir de sangue 
periférico (Tliba et al., 2008; Barnes, 2010). 
 Pacientes com asma noturna córtico 
resistente apresentam aumento intracelular de 
GRβ nos macrófagos alveolares, ao passo que 
pacientes com asma resistente aos corticóides 
apresentam aumento de GRβ e de resistência aos 
glicocorticóides em linfócitos T. Isto ocorre pelo 
efeito inibidor competitivo de GRβ sobre GRα, 
formando homodímeros β e heterodímeros α-β, 
que podem ocupar os sítios de GRE e impedir a 
ação de GRα e dos glicocorticóides (Webster et 
al., 2001). 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
7 
 
 A mutação no gene para o receptor de 
glicocorticóides leva ao surgimento de uma 
resistência familiar/esporádica aos 
glicocorticóides denominada Síndrome de 
Chrousos (Charmandari et al., 2004; Charmandari 
et al., 2013), caracterizada por 
hiperadrenocorticismo sem características da 
Síndrome de Cushing. Uma vez que os pacientes 
apresentam baixa sensibilidade tecidual aos 
glicocorticóides, seus níveis de ACTH e cortisol 
circulante encontram-se elevados no intuito de 
manter o ritmo circadiano, resposta apropriada ao 
stress e resistência do eixo hipotalâmico-
hipofisário-suprarrenal ao teste de supressão a 
dexametasona (Lamberts et al., 1992). 
 A produção excessiva de ACTH causa 
aumento da produção de esteróides adrenais com 
atividade mineralocorticóide, como 
deoxicorticosterona e corticosterona e com 
atividade androgênica, como androstenediona, 
dehidroepiandrosterona (DHEA) e DHEA-sulfato 
(DHEAS)(van Rossum et al., 2002). Os sintomas 
são decorrentes da produção excessiva de 
mineralocorticóides, como hipertensão e alcalose 
hipocalemica (Dobson et al., 2001; McMahon et 
al., 2010). 
 As manifestações andrógenas incluem 
genitália ambígua, puberdade precoce em 
crianças, acne, hirsutismo e infertilidade em 
ambos os sexos, perda de cabelos, irregularidade 
menstrual, oligoanovulação em mulheres e 
oligospermia em homens (Mendonça et al., 2002). 
 Pacientes com a Síndrome da 
Imunodeficiência Adquirida (HIV) causada pelo 
vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-1), 
apresentam inúmeras manifestações compatíveis 
com o aumento da atividade de GRα, com 
redução da imunidade celular, em especial do 
padrão Th1 (a mesma observada pelo uso 
excessivo de glicocorticóides), redução da massa 
muscular, miopatia, dislipidemia, e obesidade 
visceral associada com resistência periférica à 
insulina (Dube 2000; Kino et al., 2003). 
 A proteína acessória do HIV-1 Vpr atua 
como coativador e aumenta a atividade de 
transativação de GRα, e possui um receptor 
nuclear com motivo LXXLL na posição 64-68 do 
aminoácido, que é utilizado como coativador do 
receptor nuclear do hospedeiro para sua ligação 
ao núcleo. Pacientes com HIV-1 apresentam níveis 
séricos detectáveis de Vpr, capaz de atravessar a 
membrana plasmática e penetrar na célula, 
estendendo sua ação para células não infectadas 
pelo HIV-1. Outra proteína acessória do HIV-1, 
Tat, potencializa a atividade de GRα, através do 
aumento do acúmulo do fator b de elongamento 
de transcrição positiva (pTEFb) (Kino et al., 
2002a). Da mesma maneira que Vpr, Tat penetra 
através da membrana plasmática e modula a 
atividade transcricional de GRα em células não 
infectadas pelo HIV-1 (Kino et al., 2002b; Mirani et 
al., 2002). Estas proteínas acessórias contribuem 
para a proliferação viral e supressão da resposta 
imune. 
 Os adenovírus podem acometer o sistema 
respiratório, causando resfriado, pneumonia, 
bronquite, enterite, conjuntivite e cistite. Os 
adenovírus codificam a proteína E1A, expressa 
após a infecção, necessária para regulação da 
transcrição gênica do vírus, além de genes da 
célula hospedeira, como p300 e CBP. In vitro, E1A 
bloqueia a atividade transcricional dos genes, 
produzindo resistência aos glicocorticóides. E1A 
interage com a porção C-terminal da proteína de 
ligação de cauda (CtBP), que atua como um 
repressor da transcrição para numerosos fatores 
de transcrição, através da comunicação com 
histonas deacetilase classe II e outras moléculas 
inibidoras como a proteína retinoblastoma (Rb) 
(Chinnadurai, 2002; Brockmann e Esche, 2003). 
 E1A suprime a função de p300/CBP e CtBP 
através de ligação com domínios críticos 
funcionais. Acredita-se que os adenovírus 
modificam os efeitos periféricos dos 
glicocorticóides e outras moléculas bioativas com 
atividade semelhante a receptores nucleares de 
hormônios, regulando de maneira direta a 
atividade transcricional de outros genes, 
contribuindo para o estado patológico observado 
na infecção por adenovírus (Kino e Chrousos, 
2007). 
 
 
CONCLUSÃO 
 
 
Os glicocorticóides são hormônios essenciais à 
manutenção da vida humana, responsáveis pela 
regulação de inúmeros processos fisiológicos 
como a gliconeogênese, reatividade vascular as 
catecolaminas, supressão das respostas 
inflamatória e imune e a modulação da função do 
SNC. A maioria dos efeitos destes hormônios é 
mediada pela interação com os receptores 
glicocorticóides. Uma vez que possuem múltiplos 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
8 
 
efeitos biológicos, são utilizados no controle da 
resposta inflamatória e processos alérgicos, 
reduzindo o infiltrado inflamatório, restaurando a 
integridade do epitélio e do depósito de fibras 
colágenas abaixo da membrana basal. A 
sensibilidade aos glicocorticóides depende da 
densidade celular de receptores expressos, bem 
como da eficiência da transdução do sinal 
mediada pelo complexo hormônio-receptor. 
Inúmeros fatores estão relacionados aos estados 
de resistência ou sensibilidade aos 
glicocorticóides, representados, respectivamente, 
pelas doenças inflamatórias auto-imunes e 
síndrome metabólica, representando a grande 
variabilidade dos fatores que influenciam a 
cascata de sinalização mediada pelos 
glicocorticóides. 
 O avanço do conhecimento acerca dos 
mecanismos celulares e moleculares de ação dos 
glicocorticóides tem contribuído de forma 
decisiva para o desenvolvimento de novos 
fármacos dotados de alta eficácia anti-
inflamatória e baixa toxicidade e efeitos 
colaterais. Tais fármacos poderão ser 
incorporados em um futuro breve ao arsenal 
farmacológico destinado ao tratamento de várias 
doenças humanas como as doenças reumáticas, 
alérgicas e infecciosas. 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
Adcock IM, Caramori G, Kirkham PA. Strategies for 
improving the efficacy and therapeutic ratio of 
glucocorticoids. Curr Opin Pharmacol. 2012; 
12(3):246-251. 
Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, M. Pariante 
CM. The glucocorticoid receptor: Pivot of 
depression and of antidepressant treatment? 
Psychoneuroendocrinology. 2011; 36(3):415-425. 
Bamberger CM, Bamberger AM, de Castro M, 
Chrousos GP. Glucocorticoid receptor beta, a 
potential endogenous inhibitor of glucocorticoid 
action in humans. J Clin Invest. 1995; 95(6):2435-
2441. 
Barnes PJ. Mechanisms and resistance in 
glucocorticoid control of inflammation. J Steroid 
Biochem Mol Biol. 2010; 120(2-3):76-85. 
Barnes PJ, Adcock IM. Glucocorticoid resistance in 
inflammatory diseases. Lancet. 2009; 
373(9678):1905-1917. 
Bhadri VA, Trahair TN, Lock RB. Glucocorticoid 
resistance in paediatric acute lymphoblastic 
leukaemia. J Paediatr Child Health. 2012; 
48(8):634-640.Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, 
Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune-
mediated diseases: basic and clinical correlates. 
Ann Intern Med. 1993; 119(12): 1198-1208. 
Brockmann D, Esche H. The multifunctional role of 
E1A in the transcriptional regulation of CREB/CBP-
dependent target genes. Curr Top Microbiol 
Immunol. 2003; 272: 97-129. 
Charmandari E, Kino ET, Ichijo T, Jubiz W, Mejia L, 
Zachman K, Chrousos GP. A novel point mutation 
in helix 11 of the ligand-binding domain of the 
human glucocorticoid receptor gene causing 
generalized glucocorticoid resistance. J Clin 
Endocrinol Metab. 2007; 92(10): 3986-3990. 
Charmandari E, Kino T, Souvatzoglou E, Vottero A, 
Bhattacharyya N, Chrousos GP. Natural 
glucocorticoid receptor mutants causing 
generalized glucocorticoid resistance: molecular 
genotype, genetic transmission, and clinical 
phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(4): 
1939-1949. 
Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. J Clin 
Endocrinol Metab. 2008; 93(5):1563–1572. 
Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Primary 
generalized familial and sporadic glucocorticoid 
resistance (Chrousos syndrome) and 
hypersensitivity. Endocr Dev. 2013; 24:67-85. 
Chinnadurai G. CtBP, an unconventional 
transcriptional corepressor in development and 
oncogenesis. Mol Cell. 2002; 9(2):213-224. 
Clark JK, Schrader WT, O'Malley BW. Mechanism 
of steroid hormones. in: Wilson JD, Foster DW 
(Eds.), Williams Textbook of Endocrinology. WB 
Sanders Co., Philadelphia, 1992. pp. 35-90. 
Dejean C, Richard D. Mechanisms of action of 
glucocorticoids. Rev Med Interne. 2013; 
34(5):264-268. 
Derijk RH, Schaaf MJ, Turner G, Datson NA, 
Vreugdenhil E, Cidlowski J, de Kloet ER, Emery P, 
Sternberg EM, Detera-Wadleigh SD. A human 
glucocorticoid receptor gene variant that 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
9 
 
increases the stability of the glucocorticoid 
receptor beta-isoform mRNA is associated with 
rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001; 
28(11):2383-2388. 
Dobson MG, Redfern CP, Unwin N, Weaver JU. 
The N363S polymorphism of the glucocorticoid 
receptor: potential contribution to central obesity 
in men and lack of association with other risk 
factors for coronary heart disease and diabetes 
mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 
86(5):2270-2274. 
Dube MP, Disorders of Glucose Metabolism in 
Patients Infected with Human Immunodeficiency 
Virus. Clin Infect Dis. 2000; 31(6):1467-1475. 
Faria CDC, Longui CAL. Aspectos moleculares da 
sensibilidade aos glicocrticóides. Arq Bras 
Endocrinol Metab. 2006; 50(6):983-995. 
Galon J, Franchimont D, Hiroi N, Frey G, Boettner 
A, Ehrhart-Bornstein M, O'Shea JJ, Chrousos GP, 
Bornstein SR. Gene profiling reveals unknown 
enhancing and suppressive actions of 
glucocorticoids on immune cells. FASEB J. 2002; 
16(1):61-71. 
Goleva E, Li LB, Eves PT, Strand MJ, Martin RJ, 
Leung DY. Increased glucocorticoid receptor beta 
alters steroid response in glucocorticoid-
insensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 
2006; 173(6):607-616. 
Itoh M, Adachi M, Yasui H, Takekawa M, Tanaka 
H, Imai K. Nuclear export of glucocorticoid 
receptor is enhanced by c-Jun N-terminal kinase-
mediated phosphorylation. Mol Endocrinol. 2002; 
16(10):2382-2392. 
Karin M, Chang L. AP-1-glucocorticoid receptor 
crosstalk taken to a higher level, J Endocrinol. 
2001; 169(3):447-451. 
Kino T, Chrousos GP. Glucocorticoid and 
mineralocorticoid resistance/hypersensitivity 
syndromes, J Endocrinol. 2001; 169(3):437-445. 
Kino T, Chrousos GP. Tissue-specific glucocorticoid 
resistance-hypersensitivity syndromes: 
multifactorial states of clinical importance. J 
Allergy Clin Immunol. 2002; 109(4):609-613. 
Kino T, Chrousos GP. Glucocorticoid and 
mineralocorticoid receptors and associated 
diseases. Essays Biochem. 2004; 40:137-155. 
Kino T, Chrousos GP. Virus-mediated modulation 
of the host endocrine signaling systems: clinical 
implications. Trends Endocrinol Metab. 2007: 
18(4):159-166. 
Kino T, De Martino MU, Charmandari E, Mirani M, 
Chrousos GP. Tissue glucocorticoid 
resistance/hypersensitivity syndromes. J Steroid 
Biochem Mol Biol. 2003: 85(2-5):457-467. 
Kino T, Gragerov A, Slobodskaya O, 
Tsopanomichalou M, Chrousos GP, Pavlakis GN. 
Human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) 
accessory protein Vpr induces transcription of the 
HIV-1 and glucocorticoid-responsive promoters by 
binding directly to p300/CBP coactivators. J Virol. 
2002a; 76(19):9724-9734. 
Kino T, Mirani M, Alesci S, Chrousos GP. AIDS-
related lipodystrophy/insulin resistance 
syndrome. Horm Metab Res. 2003; 35(3):129-136. 
Kino T, Slobodskaya O, Pavlakis GN, Chrousos GP. 
Nuclear receptor coactivator p160 proteins 
enhance the HIV-1 long terminal repeat promoter 
by bridging promoter-bound factors and the Tat-
P-TEFb complex. J Biol Chem. 2002b; 277(4):2396-
2405. 
Lamberts SW, Koper JW, Biemond P, den Holder 
FH, de Jong FH. Cortisol receptor resistance: the 
variability of its clinical presentation and response 
to treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 
74(2):313-321. 
Lee CK, Lee EY, Cho YS, Moon KA, Yoo B, Moon 
HB. Increased expression of glucocorticoid 
receptor beta messenger RNA in patients with 
ankylosing spondylitis. Korean J Intern Med. 2005; 
20(2):146-151. 
Leung DY, Hamid Q, Vottero A, Szefler SJ, Surs W, 
Minshall E, Chrousos GP, Klemm DJ. Association of 
glucocorticoid insensitivity with increased 
expression of glucocorticoid receptor beta. J Exp 
Med. 1997; 186(9):1567-1574. 
Longui CA, Vottero A, Adamson PC, Cole DE, Kino 
T, Monte O, Chrousos GP. Low glucocorticoid 
receptor alpha/beta ratio in T-cell lymphoblastic 
leukemia. Horm Metab Res. 2000; 32(10):401-
406. 
Lu NZ, Cidlowski JA, Translational regulatory 
mechanisms generate N-terminal glucocorticoid 
receptor isoforms with unique transcriptional 
target genes. Mol Cell. 2005; 18(3):331-342. 
Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, 
Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
10 
 
Mark M, Chambon P. The nuclear receptor 
superfamily: the second decade. Cell. 1995; 
83(6):835-839. 
Marni N. Silverman and Esther M. Sternberg. 
Glucocorticoid regulation of inflammation and its 
behavioral and metabolic correlates: from HPA 
axis to glucocorticoid receptor 
dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2012; 1261(1):55–
63. 
McNally JG, Muller WG, Walker D, Wolford R, 
Hager GL. The glucocorticoid receptor: rapid 
exchange with regulatory sites in living cells. 
Science. 2000; 287(5456):1262-1265. 
McMahon SK, Pretorius CJ, Ungerer JP, Salmon NJ, 
Conwell LS, Pearen MA, Batch JA. Neonatal 
complete generalized glucocorticoid resistance 
and growth hormone deficiency caused by a novel 
homozygous mutation in Helix 12 of the ligand 
binding domain of the glucocorticoid receptor 
gene (NR3C1). J Clin Endocrinol Metab. 2010; 
95(1):297-302. 
Mendonca BB, Leite MV, de Castro M, Kino T, Elias 
LL, Bachega TA, Arnhold IJ, Chrousos GP, Latronico 
AC. Female pseudohermaphroditism caused by a 
novel homozygous missense mutation of the GR 
gene. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(4):1805-
1809. 
Mirani M, Elenkov I, Volpi S, Hiroi N, Chrousos GP, 
Kino T. HIV-1 protein Vpr suppresses IL-12 
production from human monocytes by enhancing 
glucocorticoid action: potential implications of 
Vpr coactivator activity for the innate and cellular 
immunity deficits observed in HIV-1 infection. J 
Immunol. 2002; 169(11):6361-6368. 
Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ. Physiological 
functions of glucocorticoids in stress and their 
relation to pharmacological actions. Endocr Rev. 
1984; 5(1):25-44. 
Nissen RM, Yamamoto KR. The glucocorticoid 
receptor inhibits NFkB by interfering with serine-2 
phosphorylation of the RNA polymerase II 
carboxy-terminal domain. Genes Dev. 2000; 
14(18):2314-2329. 
Odermatt A, Gumy C. Mineralocorticoid action: 
why should we consider influences by 
environmental chemicals? Biochem. Pharmacol.2008; 76(10): 1184-1193. 
Orii F, Ashida T, Nomura M, Maemoto A, Fujiki T, 
Ayabe T, Imai S, Saitoh Y, Kohgo Y. Quantitative 
analysis for human glucocorticoid receptor 
alpha/beta mRNA in IBD. Biochem Biophys Res 
Commun. 2002; 296(5):1286-1294. 
Piotrowski P, Burzynski M, Lianeri M, Mostowska 
M, Wudarski M, Chwalinska-Sadowska H, 
Jagodzinski PP. Glucocorticoid receptor alpha 
splice variant expression in patients with high and 
low activity of systemic lupus erythematosus. 
Folia Histochem Cytobiol. 2007; 45(4):339-342. 
Presul E, Schmidt S, Kofler R, Helmberg A. 
Identification, tissue expression, and 
glucocorticoid responsiveness of alternative first 
exons of the human glucocorticoid receptor. J Mol 
Endocrinol. 2007; 38(1-2):79-90. 
Pujols L, Mullol J, Benitez P, Torrego A, Xaubet A, 
de Haro J, Picado C. Expression of the 
glucocorticoid receptor alpha and beta isoforms in 
human nasal mucosa and polyp epithelial cells, 
Respir Med. 2003; 97(1):90-96. 
Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Exploring the 
molecular mechanisms of glucocorticoid receptor 
action from sensitivity to resistance. Endocr Dev. 
2013; 24:41-56. 
Shahidi S, Vottero A, Stratakis CA, Taymans SE, 
Karl M, Longui CA, Chrousos GP, Daughaday WH, 
Gregory SA, Plate JM. Imbalanced expression of 
the glucocorticoid receptor isoforms in cultured 
lymphocytes from a patient with systemic 
glucocorticoid resistance and chronic lymphocytic 
leukemia. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 
254(3):559-565. 
Takahashi JS, Hong HK, Ko CH, McDearmon EL. 
The genetics of mammalian circadian order and 
disorder: implications for physiology and disease. 
Nat Rev Genet. 2008; 9(10):764-775. 
Thornton JW, DeSalle R. Gene family evolution 
and homology: genomics meets phylogenetics. 
Annu Rev Genomics Hum Genet. 2000; 1:41-73. 
Tliba O, Damera G, Banerjee A, Gu S, Baidouri H, 
Keslacy S, Amrani Y. Cytokines induce an early 
steroid resistance in airway smooth muscle cells: 
novel role of interferon regulatory factor-1. Am J 
Respir Cell Mol Biol. 2008; 38(4):463-472. 
van Rossum EF, van den Akker EL. Glucocorticoid 
resistance. Endocr Dev. 2011; 20:127-136. 
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11. 
11 
 
van Rossum EF, Koper JW, Huizenga NA, 
Uitterlinden AG, Janssen JA, Brinkmann AO, 
Grobbee DE, de Jong FH, van Duyn CM, Pols HA, 
Lamberts SW. A polymorphism in the 
glucocorticoid receptor gene, which decreases 
sensitivity to glucocorticoids in vivo, is associated 
with low insulin and cholesterol levels. Diabetes. 
2002; 51(10): 3128-3134. 
Yang N, Ray DW, Matthews LC. Current concepts 
in glucocorticoid resistance. Steroids. 2012; 
77(11):1041-1049. 
Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA, 
Proinflammatory cytokines regulate human 
glucocorticoid receptor gene expression and lead 
to the accumulation of the dominant negative 
beta isoform: a mechanism for the generation of 
glucocorticoid resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 
2001; 98(12):6865-6870. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Webster JI, Sternberg EM. Role of the 
hypothalamic-pituitary-adrenal axis, glucocorti-
coids and glucocorticoid receptors in toxic 
sequelae of exposure to bacterial and viral 
products. J Endocrinol. 2004; 181:207-221. 
Zhang YT, Ding X, Daynes RA. The expression of 11 
beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I by 
lymphocytes provides a novel means for 
intracrine regulation of glucocorticoid activities. J 
Immunol 2005; 174:879-889. 
Zhou J, Cidlowski JA. The human glucocorticoid 
receptor: one gene, multiple proteins and diverse 
responses. Steroids 2005; 70:407-417.