Genoma Humano e Divisão Celular

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Genoma humano 
 
● 46 cromossomos, 2 sexuais (X e Y) 
● Linhagem germinativa: células que desenvolvem gametas 
● Células somáticas: todas as outras células → 46 cromossomos 
● Nas células somáticas → 22 cromossomos pareados (autossomos) + XX ou XY 
 
DNA 
● Desoxirribose + base nitrogenada + grupo fosfato 
● Bases púricas: A e G → ÁGua Pura 
Base pirimídicas: T, C e U 
● Fitas antiparalelas: 5’ → 3’ “sentido da vida” 
● Desoxirribose e fosfato no exterior 
● Bases no interior ligadas por ligações de hidrogênio: A-T são 2 e C-G são 3 
● Sequência não restrita mas pareamento restrito 
● Cadeias são complementares 
● Replicação semiconservativa 
 
 
● Pareadas reversivelmente → rompidas e formadas facilmente 
● Cromatina: fita de DNA localizada no núcleo da célula e com presença de histonas 
(proteínas) → DNA + histonas = nucleossomos → octâmero de histonas 
EUCROMATINA: menos condensada → Replicação e multiplicação celular 
HETEROCROMATINA: mais condensada → cromossomo 
 
Sequência do genoma humano 
● DNA repetitivo: LINEs, SINEs, sequências de repetição simples… 
● DNA de cópia única: íntrons e éxons 
● Éxons é o que realmente codifica proteínas → 2% do DNA 
 
DNA mitocondrial 
● Herança materna 
● Tem 37 genes 
 
Divisão celular 
 
● Intérfase: não ocorre divisão celular → G1, S e G2 
● G1: duplicação do conteúdo celular, exceto DNA 
● S: replicação do DNA → chega e sai com 46 cromossomos → chega com uma 
cromátide apenas e depois da duplicação fica com cromátides irmãs 
● G2: checagem por erros 
 
➢ MITOSE: equacional, para multiplicar células somáticas 
 
 
Prófase: formação dos centrossomos 
 início da condensação dos cromossomos 
Prometáfase: rompimento do núcleo 
Metáfase: máximo de condensação 
 alinhamento no plano equatorial 
 *MELHOR FASE PARA EXAMINAR O CARIÓTIPO 
Anáfase: separação das cromátides irmãs 
Telófase: formação dos núcleos 
 início da separação 
Citocinese: separação 
 
➢ MEIOSE: reducional, para a formação de gametas 
 
 
 Prófase I: LEPTÓTENO: início da condensação 
 ZIGÓTENO: início das sinapses 
 PAQUÍTENO: sinapses completas e crossing over 
 DIPLÓTENO: sinapses desaparecem e quiasma fica visível (ponto de 
 encontro das cromossomos homólogos) 
 DIACINESE: fragmentação do envelope nuclear e célula pronta para 
 metáfase 
 Metáfase I: alinhamento no plano equatorial 
 Anáfase I: separação dos CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS 
 Telófase I: formação dos núcleos e início da separação 
 
 Prófase II: igual 
 Metáfase II: igual 
 Anáfase II: separação das CROMÁTIDES IRMÃS 
 Telófase II: igual 
 
 
*ANÁFASE I SEPARA OS CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS E ANÁFASE II SEPARA AS 
CROMÁTIDES IRMÃS 
 
 
Gametogênese humana e fertilização 
● Espermatócitos ou ovócitos primários 
● Meiose feminina iniciada durante a vida fetal, parando e voltando quando necessário 
e número limitado de células 
● Meiose masculina iniciada na puberdade, ocorre por todas a vida do homem e 
muitas células 
 
➢ ESPERMATOGÊNESE: iniciada na puberdade 
 espermatogônia 
 espermatócito primário: 2n, meiose I 
 espermatócito secundário: n, meiose II 
 espermátide (célula no fim dessa meiose) se diferencia em 
espermatozóides 
 feita continuamente 
 
➢ OVOCITOGÊNESE: iniciada no desenvolvimento fetal 
 ovogônia desenvolve em ovócito primário (2n) por volta do 3 
mês de desenvolvimento fetal → meiose I - prófase I → PARA AQUI 
 maioria dos ovócitos primários degeneram 
 pouco antes da ovulação, o ovócito completa a meiose I → 
ovócito secundário (n) e primeiro glomérulo polar (n) 
 se ocorrer fertilização, a meiose II vai ser concluída e o 
segundo glomérulo polar vai aparecer 
 
➢ FECUNDAÇÃO: penetração do espermatozoide no ovócito 
 conclusão da meiose II no ovócito e formação do segundo 
glomérulo polar 
 zigoto diploide → várias mitoses 
 
 
RELEVÂNCIA CLÍNICA: garantia da constância do número de cromossomos 
 fetos cromossomicamente anormais 
 doenças genéticas 
 câncer 
 
 
Família de genes 
● Compartilham sequências de DNA estritamente relacionadas 
EX: receptores olfativos 
● Pseudogenes: se assemelha a um gene codificante, mas não codifica nada 
 pode ou não ter íntrons 
 está em uma região não promotora de codificação ou é tão mutado 
que influencia a não codificação (teorias) 
 
 
 
 
Estrutura gênica 
● ÍNTRONS: região não codificante de proteínas → não traduzidos 
 retirados no splicing 
 transcritas inicialmente em RNA no núcleo 
● ÉXONS: região codificante 
 determinam a sequência de aminoácidos 
 
 
 
RNA não codificante (RNAnc) → Íntrons 
● RNAr 
● RNAt (transferência) 
● RNAs: envolvidos no splicing 
● RNApno: nucleolares - envolvidos na modificação do RNAr 
● RNAlnc: não codificantes longos - regulação e silenciação gênica 
● microRNA: suprimem tradução de genes alvo e controlam a atividade de até 30% 
dos genes codificantes 
 
CASO CLÍNICO: Síndrome de Feingold - mutação no gene de miRNA → anomalias digitais, 
microcefalia, dismorfias faciais, déficit de aprendizagem, anormalidades cardíacas e renais, 
perda da audição 
 
Transcrição 
● Sempre 5’ → 3’ 
● Feita no núcleo 
 
DNA 5’...ATG GTG CAC CTG…3’ → FITA CODIFICANTE 
 3’...TAC CAC GTG GAC…5’ → FITA MOLDE 
RNA 5’...AUG GUG CAC CUG…3’ 
 
● Adição de “cap” (início), cauda poliA (final) e splicing → Estabilizadores 
 
Tradução 
● Feita no citoplasma 
● Código genético degenerado → diferentes códons codificam o mesmo aa 
● Uma trinca codifica apenas um aa 
● Códon de iniciação: AUG → pode codificar metionina ou não 
● Códon de parada: UAA, UAG, UGA → não codifica aa 
● Feita por ribossomos, RNAm e RNAt 
● Uma região do DNA pode ser transcrita mas não traduzida 
 
Aspectos epigenéticos e epigenômicos 
● Epigenética: diferentes expressões do mesmo DNA 
 
➢ METILAÇÃO DO DNA 
Inibe a expressão gênica, silenciando a transcrição 
Em ilhas CpG 
Regulação dos promotores e acentuadores 
Pode ser revertido → desmetilação 
 
➢ MODIFICAÇÃO DE HISTONA 
Modificação em H2A, H2B, H3 ou H4 
Metilação, fosforilação, acetilação 
Em resíduos de aa específicos 
Afeta a compactação da cromatina 
Ativam ou silenciam a expressão → + compacto - acessível → silenciado 
 - compacto + acessível → codificado 
 
➢ VARIANTES DE HISTONA 
Substituição das histonas principais → altera a expressão 
Pode levar ao aumento da expressão ou silenciamento 
 
➢ PADRÕES DE EXPRESSÃO ALÉLICA 
 
 
➢ INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X 
Compensação de dose → mulher tem muito mais X que o homem 
Aleatório 
Feito no período fetal 
Mulheres são mosaico → em algumas células o X inativado pode ser paterno, em 
outras materno 
Forma o corpúsculo de Barr 
XIST (centro de inativação) → RNAnc (íntron) 
 
 
➢ EXPRESSÃO MONOALÉLICA ALEATÓRIA 
Apenas um alelo de um gene é expresso em cada neurônio sensorial olfatório 
Genes com funções quimiossensoriais e do sistema imune também são assim 
Aumenta a diversidade de respostas para as células que interagem com o exterior 
 
➢ EXPRESSÃO MONOALÉLICA ALEATÓRIA COM REARRANJO SOMÁTICO 
Com recombinação 
EX: linfócitos T, B… 
 
 
➢ IMPRINTING DE ORIGEM PARENTAL 
Silenciamento do alelo imprintado 
A escolha do alelo a ser expresso não é aleatória 
Origem parental faz diferença 
Ocorrena gametogênese, antes da fertilização 
Cerca de 100 genes são imprintados 
Pai → imprinting de origem paterna 
Mãe → imprinting de origem materna 
Padrão de descendência para todas as células que se originarem dessa imprintada 
Importante para o desenvolvimento embrionário e regulação do crescimento fetal 
 
CASO CLÍNICO: Síndrome de Prader-Will e Síndrome de Angelman → anomalias 
causadas por anomalias do gene imprintado no cromossomo 15 
 
 
 
 
Mutações e polimorfismo 
 
● Alelo selvagem: mais predominante, mais da metade da população → “alelo normal” 
● Alelo variante: menos predominante → mutantes 
 
 
Mutação 
● Qualquer mudança na sequência de nucleotídeos no genoma 
● Pode compreender um ou mais pares de bases ou pode ser alterações na estrutura 
do cromossomo 
➢ CROMOSSÔMICA: altera o número de cromossomos da célula 
 erros na segregação cromossômica 
➢ SUBCROMOSSÔMICA: muda apenas uma parte do cromossomo 
 geralmente associada a eventos na recombinação 
homóloga, como duplicações, deleções e inversões 
➢ GÊNICA (OU DE DNA): alteração de 1 nucleotídeo até 100000 pb (pares de bases) 
 erros durante a replicação do DNA ou mutações devido a 
falha no reparo correto do DNA pós lesão 
 
 
● Nem toda mutação se expressa no indivíduo 
● Utilizar o termo variante ao invés de mutação não leva em consideração a 
frequência do alelo 
 
Frequência de variantes 
● Alelos particulares: alelos muito raros, encontrados em apenas uma família → 
variantes raras 
● Polimorfismo: existência de um locus com pelo menos duas formas frequentes de 
 alelos 
 de um único alelo 
 existe porque ocorreram mutações 
 o alelo prevalente deve estar presente em menos de 99% da pop. 
 depende apenas da sua frequência na população 
 EX: tipos de sangue - fenótipos e genótipos 
 
Polimorfismos 
➢ SNP (Polimorfismo de nucleotídeo único) 
Substituição 
Pode ser sinônimo (silenciosa, codifica o mesmo aa) ou não sinônima (codifica aa 
diferente) 
CASO CLÍNICO: anemia falciforme → substituição de uma base muda o aa 
codificado 
 
➢ INDELS 
Inserção ou deleção 
Altera a leitura e a codificação de aa 
Simples: presença ou ausência 
Microssatélites: sequência que sempre vai estar junta e vai ser inserida 
 inserido em tandem (repetição) → STR (short tandem repeat) 
 Inserção de elementos móveis: alguns elementos repetitivos são móveis e pode 
 haver retrotransposição 
 DNA → RNA → cDNA 
 gera pseudogenes 
 CASO CLÍNICO: antecipação da doença de Huntington 
● Doença neurodegenerativa rara do SNC 
● Afeta capacidades motoras, cognitivas e psiquiátricas 
● Mutações dinâmicas 
● Herdada geneticamente no braço curto do cromossomo 4, gene da 
huntingtina 
NORMAIS: 9 a 35 repetições de CAG 
AFETADOS: 40 repetições de CAG → uma seguida da outra 
● Maior número de repetições, mais precoce a doença 
 
 
➢ VARIAÇÃO NO NÚMERO DE CÓPIAS (CNVs) 
A partir de 1000 pares de bases 
Indel grande 
Regiões de duplicações segmentares (segdups) 
Mediar duplicação e deleção → várias síndromes cromossômicas 
 
➢ POLIMORFISMO DE INVERSÃO 
Inverte a ordem das bases 
Não perde nada 
Desde poucos pares de bases até grandes regiões do genoma 
Pode resultar na duplicação ou deleção de DNA 
CASO CLÍNICO: Hemofilia A 
 
 
Classificação das mutações: efeitos no DNA 
● Substituição (SNP) 
● Deleção (indel ou CNV) 
● Inserção (indel ou CNV) 
 
Mutação na região codificadora 
● Mutação silenciosa ou sinônima: não afeta a codificação de aa 
● Mutação não silenciosa ou missense: muda o aa codificado 
● Mutação nonsense: ganho de stop códon 
● Mutação frameshift: alteração de uma base e muda vários aa em sequência 
 
CASO CLÍNICO: acondroplasia (nanismo) 
➔ Exemplo de mutação missense no gene FGFR3 
➔ Altera o código com substituição não sinônima de aa 
➔ Nem toda missense vai ter alterações observáveis na função proteica 
 
 
Origens das mutações gênicas 
● Erros na replicação do DNA → revisão adicional por enzimas de reparo 
normalmente corrigem 99,9% desses erros 
● Reparo da lesão do DNA → exposição a radiação UV, processos químicos 
espontâneos, agentes mutagênicos do ambiente → maquinaria de reparo pode 
introduzir bases incorretas, podendo resultar em mutações permanentes 
 
 
 
Impactos de novas mutações no DNA 
● Sequenciamento de genoma completo em trios (progenitores e criança) 
● Busca por novas mutações na criança 
● Mutação de novo (alteração nova) 
 
Diferenças sexuais e efeitos da idade nas taxas de mutação 
● Mais mutações de origem paterna → esperma submetido a mais ciclos de replicação 
do que os óvulos → maior a idade paterna, mais ciclos de replicação precederam a 
meiose 
● Em certas doenças não há relação parental ou com idade 
 
Impactos da mutação e polimorfismo 
● Cada indivíduo tem uma composição única e geneticamente determinada 
 
 
 
Citogenética clínica 
 
Importância clínica 
● Estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança 
● Ver efeito de dose, por falta (deleção) ou excesso (duplicação) do material genético 
→ monossomias ( Turner - X) e trissomias compatíveis com a vida (13,18, 21, X e Y) 
● Efeito direto da alteração, com disrupção de um ou mais genes no ponto de quebra 
de um rearranjo 
● Efeito causado por origem parental de um cromossomo ou segmento cromossômico 
(imprinting) 
● Efeito de posição, relacionado à função inadequada do gene → gene que deveria 
estar em um local mas está em outro 
 
Síndromes cromossômicas 
● Síndrome de Down: trissomia do 21 
● Síndrome de Turner: monossomia do X 
● Síndrome de Klinefelter: XXY, apenas em meninos 
● Síndrome do cromossomo X frágil 
● Síndrome de Patau: trissomia do 13 → recém nascidos 
● Síndrome de Edwards: trissomia do 18 → recém nascidos 
 
Indicações clínicas para análise cromossômica 
● Problemas de crescimento e desenvolvimento 
● Natimorto ou morte neonatal 
● Problemas de fertilidade 
● Histórico familiar 
● Genitália ambígua 
● Deficiência mental 
● Neoplasia 
● Gestação em mulheres com idade elevada 
➔ AMOSTRAS PARA ANÁLISE: sangue periférico, biópsia da pele (fibroblastos), 
medula óssea para neoplasias hematológicas, fluido amniótico, vilosidades 
coriônicas, tumores e outros tecidos 
 
➔ PREPARO DA AMOSTRA: proliferação da célula após o uso de colchicina (inibe a 
formação do fuso mitótico, não havendo a separação das cromátides irmãs e 
inibindo a continuidade da divisão celular) e células em metáfase são postas em 
solução hipotônica, fazendo com que as células fiquem mais “gordinhas” e sejam 
vistas melhor, além de ter as bandas coradas. 
 
➔ Distinção dos cromossomos é feita pela observação e referência do tamanho total, 
localização do centrômero e dos padrões de banda 
 
 
Tamanho de cada cromossomo 
 
 
 
● O 1 é o maior 
● Metacêntricos: 1 e 3 
● Submetacêntricos: 2, 4 a 12, 16 a 20 e o X 
● Acrocêntricos: 13 a 15, 21, 22 e o Y 
● Telocêntricos: não presente em humanos 
 
Padrões de banda 
 
 
 
Técnicas utilizadas para a análise cromossômica 
 
➢ ANÁLISE CROMOSSÔMICA DE ALTA RESOLUÇÃO 
Bandeamento G padrão: resolução de 400 a 550 bandas → células paradas em 
metáfase 
Bandeamento alta resolução: mais de 850 bandas → células paradas entre 
prometáfase e prófase 
 
➢ HIBRIDIZAÇÃO IN SITU POR FLUORESCÊNCIA (FISH) 
Determinar a presença ou ausência de alguma sequência específica 
Utiliza sondas com marcação fluorescente para detectar a região de interesse no 
DNA 
Alvo específico 
Desnaturação: DNA se abre → Hibridização: sequênciafluorescente vai se ligar na 
região de interesse 
 
 
 
➢ MICROARRANJO CROMOSSÔMICO 
Detectar ganhos e perdas no genoma 
Genoma controle x genoma do paciente 
Intensidades relativas de hibridização → qualquer diferença na intensidade do sinal 
 indica mudanças cromossômicas 
Limitações: mensuram o número relativo de cópias, mas não se foram translocadas 
 ou rearranjadas 
 pode revelar variações sem importância química 
 
 
 
 
➢ HIBRIDIZAÇÃO GENÔMICA COMPARATIVA (CGH) 
DNA derivado (ex: tumoral) marcado com uma determinada fluorescência verde, que 
se mistura com o DNA de uma célula normal, com fluorescência verde 
Essa preparação é colocada em uma lâmina, onde ocorre a hibridização desses 
cromossomos 
Amarelo: sem perda nem ganho 
Vermelho: somente o referência possui, o tumoral perdeu 
Verde: somente o tumoral possui, houve ganho 
 
 
 
 
➢ SEQUENCIAMENTO DO GENOMA - PCR 
Reação em cadeia da polimerase 
Material amplificado pelo primer 
Para o sequenciamento do genoma, temos essas amplificações 
Durante a amplificação são inseridos nucleotídeos de interesse, que impedem a 
continuidade da polimerase 
Em certo momento, é possível ter a informação de quais bases e nucleotídeos 
estavam em cada local, comparando-as com um genoma de referência → detectar 
mutações cancerígenas 
 
 
 
 
 
Anomalias cromossômicas 
 
● Podem ser numéricas ou estruturais 
● Responsáveis por muitos casos de aborto, principalmente as numéricas 
 
Anomalias cromossômicas numéricas 
● TETRAPLOIDIA (4n) 
Falha na clivagem do zigoto 
Incompatível com a vida 
Abortos espontâneos precoces 
92,XXXX e 92,XXYY 
 
● TRIPLOIDIA (3n) 
Incompatível com a vida 
n=69 
Conjunto haplóide pode ter vindo do pai → diandria (86%) ou da mãe → diginia 
(84%) 
 
● ANEUPLOIDIA 
Compatível com a vida 
Alteração para mais ou para menos de apenas 1 cromossomo 
EX: trissomia do 21 
 
 
 
Aneuploidias 
● Trissomias compatíveis com a vida: 13, 18, 21, X e Y 
● Monossomias viáveis: X 
● Normalmente acarretadas pela não disjunção meiótica, geralmente na meiose I 
● Detectadas no microarranjo 
 
 
 
 
Anomalias cromossômicas estruturais 
● DESBALANCEADAS: material ausente ou adicional, sempre há perda 
- Deleções (monossomia parcial) 
Perda de segmentos 
Monossômico para a informação perdida 
Geralmente resulta em haploinsuficiência 
EX: Síndrome Cri du Chat - 46, XY, del(5)(p1) 
 
- Duplicações (trissomia parcial) 
Geralmente menos prejudicial 
Trissomia parcial 
EX: 46 XX dup(1)(p31-p22) 
- Cromossomos marcadores 
Pequenos não são identificáveis pelo cariótipo padrão 
Maiores podem levar a desequilíbrio genético 
Risco de anomalia fetal variado: baixo até 100% 
EX: 47, XX + mar 
 
- Cromossomos em anel 
Perda dos telômeros 
Instáveis, dificultam a meiose 
EX: 46, X, r(X) 
 
- Isocromossomos 
Perda de um dos braços e duplicação do outro 
Monossomia parcial → cópia unida de um braço 
Trissomia parcial → 3 cópias do outro braço 
EX: Síndrome de Turner 
 53% dos casos → 45, X - Monossomia total 
 10% dos casos → 46, X, i(X)(q10) - Monossomia parcial 
 
- Cromossomos dicêntricos 
Cromossomos se fundem pelas extremidades 
Raros, rapidamente eliminados 
Um dos centrômeros pode ser inativado 
Pseudodicêntricos 
EX: 46, X, dic(X,Y)(p22.33;p11;32) 
 
● BALANCEADAS: complemento normal do material genético, não há perda 
- Translocação recíproca 
Cromossomos não homólogos 
Número total de cromossomos não é alterado 
Geralmente sem efeito fenotípico 
Maior risco de gametas desbalanceados → falta informações 
EX: 46, XY, t(4;12)(p13;q21) 
 
 
 
 
 
- Translocação robertsoniana 
Cromossomos acrocêntricos se fundem 
Perda de braços curtos → RNAr e DNA repetitivo 
Braço curto: DNA satélite 
Fenotipicamente normal 
Risco de gametas desbalanceados 
EX: 45, XX, rob(13;14)(q10;q10) 
 
- Inversões 
Normalmente não afeta o fenótipo 
Risco de gametas desbalanceados 
Formação de alça para pareamento dos homólogos 
 
 
 
 
Mosaicismo para anomalias cromossômicas 
● Normalmente detectado na cariotipagem normal 
● Causa comum é a não disjunção nas divisões mitóticas pós zigóticas iniciais 
● Efeitos variáveis, dependendo do momento que ocorreu a não disjunção, dos tecidos 
afetados, da natureza da anomalia cromossômica 
● Mosaicismo x fenótipos diferentes 
 
 
 
 
 
Genômica das doenças 
 
Mecanismos de anomalias 
➢ SEGREGAÇÃO CROMOSSÔMICA ANORMAL 
- Erro na separação dos cromossomos 
- Aneuploidias, trissomias compatíveis com a vida (13, 18 e 21) → 
normalmente têm um conjunto gênico menor, tornando a trissomia possível 
- Retardo do crescimento, deficiência intelectual e múltiplas anomalias 
congênitas 
- 13: Patau → 98% são naturalmente abortados, microcefalia, fissura labial e 
palatal, malformações graves do SNC 
- 18: Edwards → 95% são naturalmente abortados, hipertonia, deficiência 
intelectual severa, mandíbula recuada, malformações cardíacas graves, 
baixa expectativa de vida (Mosaico: fenótipo mais brando podem ter maior 
expectativa de vida) 
- 21: Down → hipotonia, cabeça achatada atrás, deficiência intelectual 
moderada abranda, cardiopatia congênita 
 
★ Maior a idade materna, maior chance do filho ter síndrome de Down → maior 
predisposição a erros na produção dos óvulos → erro na meiose I ou II → não 
segregação dos cromossomos homólogos 
 
- Dissomia uniparental: dois cromossomos ou partes deles herdados de 
apenas um progenitor 
Ambos homólogos do progenitor presentes → HETERODISSOMIA 
 Cromátides irmãs idênticas herdadas → ISODISSOMIA 
 
 
 
 
 
★ Resgate da trissomia na dissomia uniparental 
Um óvulo fertilizado que possuía uma trissomia volta a ser normal 
Motivo desconhecido, mas busca a compatibilidade com a vida 
 
 
➢ SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS RECORRENTES 
- Esperadas 
- SÍNDROME DE MICRODELEÇÃO E DUPLICAÇÃO 
Aneussomia segmentar: duplicações e/ou deleções pequenas, 
segmentares e citogeneticamente visíveis 
Síndrome de genes contíguos: duplicação e/ou deleção de múltiplos genes 
não relacionados ou localizados próximos do mesmo cromossomos 
-Pontos de quebras localizados em sequências repetidas → não são 
aleatórios → regiões específicas a eventos de recombinação desigual 
 
 
 
- SÍNDROME DE DIGEORGE - del22q11.2 
Cerca de 90% não é herdada 
Extensão da deleção varia, maioria inclui o gene TBX1 
Grande variabilidade clínica 
Anomalias craniofaciais, deficiência intelectual, imunodeficiência e defeitos 
cardíacos 
 
 
 
➢ ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS IDIOPÁTICAS 
- Sem causa conhecida 
- Pontos de quebra altamente variáveis 
- Duplicações, deleções e translocações sem base mecanicista definida 
- Síndrome Cri Du Chat - deleção no 5p: 
Microcefalia, baixa implantação da orelha, afastamento dos olhos 
(hipertelorismo), choro parecido com miado de gato 
Pontos de quebra e extensão do fragmento deletado variáveis 
Região crítica: 5p15 
Haploinsuficiência observada 
Grau de comprometimento intelectual varia de acordo com o tamanho da 
deleção 
 
 
➢ ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS FAMILIARES DESBALANCEADAS 
- Não é o processo de segregação que é anormal 
- Portador balanceado transmite segregação desbalanceada 
- Natureza aleatória 
- Riscos diferentes para a prole → inviável ou nenhum efeito deletério 
- Translocação recíproca, inversões 
- EX: Síndrome de Down → 4% dos pacientes têm 46 cromossomos mas 
sofreram uma translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 
 
 
➢ IMPRINTING GENÔMICO 
- Imprinting “errou” → não silencia um alelo afetado 
- A expressão do fenótipo depende se o alelo mutante ou o cromossomo 
anormal foi herdado do pai ou da mãe 
- Síndrome de Prader-Willi: 
Ausência do gene paterno → não tem nada para expressar 
70% deleção 15q11.2-13 paterno 
20% dissomia uniparental materna 
Hipotonia neonatal, obesidade 
- Síndrome de Angelman 
Ausência do gene materno 
70% deleção 15q11.2-13 materno7% dissomia uniparental paterna 
10% mutações no gene UBE3A 
Aspecto fácil incomum, deficiência intelectual severa 
 
 
 
Cromossomos sexuais e suas anomalias 
 
Processo de determinação do sexo 
● Sexo cromosômico: na fertilização → XX ou XY 
● Sexo gonadal: presença ou ausência do gene determinante dos testículo→ gene 
SRY com o FDT 
● Diferenciação específica para o sexo de órgãos sexuais internos externos 
● Sexo fenotípico: características sexuais secundárias → na puberdade 
 
Distúrbios do desenvolvimento sexual 
● Anomalias gonadais: incompatibilidade entre o sexo cromossômico e o fenotípico 
● Disgenesia gonadal completa (DGC): homens 46, XX e mulheres 46, XY 
● Distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS): 46,XX com tecido ovariano normal 
mas com genitália externa ambígua ou masculina e 46, XY com tecido testicular mas 
genitália externa incompleta masculina ou feminina 
 
 
 
 
Cromossomo X e a inativação 
● Em células somáticas de mulheres normais, um cromossomos X é inativado no 
início do desenvolvimento, equalizando a expressão dos genes ligados ao X nos 
dois sexos 
● Escolha aleatória em mulheres normais → mosaico 
● Mulheres anormais sofrem inativação não aleatória 
 
● Depende da presença do XIC (centro de inativação) 
 
Anomalias citogenéticas de cromossomos sexuais 
● Em geral, menos graves que as associadas aos distúrbios autossômicos → 
inativação do X e baixo conteúdo de genes do Y 
● Síndrome de Klinefelter (47, XXY): 
Sexo masculino, 1:600 
Quase sempre estéreis 
Mosaico em 15% dos pacientes 
Maioria relacionado a não disjunção na meiose I paterna 
Dificuldade de aprendizado, na linguagem, risco aumentado de depressão 
Síndrome de 47 (47, XYY): sexo masculino, 1:1000 
Trissomia do X (47, XXX): sexo feminino, 1:1000 
Síndrome de Turner (45, X): 
53% - 45, X 
15% - mosaico 45,X/46,XX 
10% - 46, X i(Xq) 
8% - mosaico 45,X/46,X i (Xq) 
6% - 46,X del(Xq) ou 46,X del (Xp) 
8% - outros mosaicos com 45, X 
Linfedema de pés em RN, edema de nuca nos RN que evolui para pescoço alado, 
baixa estatura e cardiopatia 
99% são abortados espontaneamente 
 
 
Padrões de herança genética 
 
Conceitos 
Homozigoto: par de alelos idênticos 
Heterozigoto: alelos diferentes 
Heterozigoto composto: dois alelos mutados diferentes 
Hemizigoto (X): não há outra cópia do gene 
 
Fenótipo: conjunto de traços observáveis de um indivíduo 
Pleiotropia: um único gene ou par de genes pode produzir múltiplos fenótipos diferentes 
em vários sistemas → EX: Síndrome de Lawrence-Moon (mutações no gene BBS5 ou 
MKKS) → obesidade, deficiência do desenvolvimento mental, polidactilia, hipogonadismo 
 
Penetrância: probabilidade de um ou mais alelos mutantes apresentarem qualquer 
expressão fenotípica → COMPLETA: expressão de 100% do genótipo / INCOMPLETA: 
expressão de menos de 100% do genótipo 
Expressividade: gravidade da expressão do fenótipo → gravidade diferente, 
expressividade variável 
 
Probando: primeiro da família que teve a doença detectada e iniciou a procura por 
atendimento 
 
 
Herança mendeliana 
Dominante: fenótipo expresso em indivíduos possuem pelo menos um alelo mutante 
causando a doença 
Recessivo: fenótipo expresso apenas em indivíduos que possuem só os alelos mutantes 
causadores de uma doença 
Codominante: ambos os alelos de um locus heterozigoto são expressos (EX: tipos 
sanguíneos) 
 
Padrões autossômicos 
➢ HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
Ambos sexos afetados 
Ocorrência em uma única geração 
Portadores heterozigotos têm 50% de chance de transmitir o alelo recessivo 
Homozigotos com o mesmo alelo mutante ou heterozigotos mutantes 
EX: Fibrose cística → afeta a produção de muco, o deixando mais espesso 
 
Homozigoto verdadeiro X Homozigoto composto 
- Avaliado em nível molecular 
- Clínica é a mesma 
- Homozigoto verdadeiro: 2 genes disfuncionais 
- Homozigoto composto: 2 genes disfuncionais mas com a mutação em 
alelos de locus diferente no mesmo gene 
 
➢ HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
Ambos sexos afetados 
Múltiplas ou sucessivas gerações afetadas 
Dominante incompleto: maioria, presença de dois alelos mutados leva a gravidade 
maior → AA, Aa ou AA# (heterozigoto composto é mais grave que o heterozigoto) 
Dominante puro: poucas doenças, mesmo fenótipo para um ou dois alelos mutados 
→ AA, Aa ou AA# (heterozigoto composto com o mesmo fenótipo do heterozigoto) 
EX: acondroplasia - dominância incompleta 
 
 
❖ EFEITO DA PENETRÂNCIA INCOMPLETA NA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
Dificulta o heredograma e o diagnóstico 
Portador não afetado pode ser pela penetrância incompleta 
EX: Ectrodactilia das mãos e pés → penetrância de 70% 
 Neurofibromatose tipo 1 → penetrância depende da idade 
 
 
Heranças ligadas ao X 
● Sem transmissão homem-homem 
● Homens afetados podem transmitir para seus netos através das filhas 
● A inativação do X nas mulheres faz com que as mulheres tenham duas populações 
celulares que expressam os genes de um ou outro cromossomo 
● EX: Distrofia Muscular de Duchene → 1:3500 em meninos, variações clínicas 
distintas em mulheres (mosaico) 
➢ HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X 
Incide mais em homens que mulheres 
Mulheres podem ser portadoras 
Variabilidade da expressão em heterozigotas 
Homem transmite para todas as suas filhas 
EX: Hemofilia A - deficiência em um fator de coagulação 
 
➢ HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X 
Ausência de transmissão homem-homem 
Todas as filhas de um homem afetado serão afetadas e nenhum filho será 
Mulheres afetadas podem transmitir tanto para suas filhas quanto para seus filhos 
Expressão atenuada nas mulheres heterozigotas 
 
➢ HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X COM LETALIDADE EM HOMENS 
Excesso de mulheres afetadas no heredograma 
Hemizigose letal em homens 
 
 
Mosaicismo 
● Presença no mesmo indivíduo de ao menos duas linhagens celulares geneticamente 
diferentes 
● Mutação após concepção - vida pré ou pós-natal 
● Placentário: restrito aos tecidos extraembrionários 
Somático: presente nos tecidos embrionários mas não nos gametas 
Germinativo: restrito às linhagens que dão origem aos gametas 
Mosaicismo em ambas as linhagens germinativas e somáticas 
● Mosaicismo em um tecido não exclui sua presença em outro 
● Segmentar: afeta apenas uma parte do corpo; mutação após fecundação, ou seja, 
progenitores não são afetados 
Germinativo: pais não afetados nas células somáticas com mutação na linhagem 
germinativa, mutação transmitida para os filhos na formação do zigoto 
 
 
Origem parental nos padrões de herança 
● Padrão incomum de herança - Imprinting 
 
 
 
 
Padrões não clássicos: mutações dinâmicas 
➢ MUTAÇÕES DINÂMICAS 
Mutação muda com expansão instável de geração em geração 
Erros de pareamento ou falha em seu reparo 
Unidades repetidas de 3 ou mais nucleotídeos 
EX: Doença de Huntington - repetições CAG no gene huntingtina 
 Normais: 9 a 35 repetições 
 Afetados: mais de 40 repetições 
 Síndrome do X frágil - região 5’ UTR não traduzida no gene FMR1 → expansão 
CGC leva a metilação do gene 
Padrões não clássicos: mitocondrial 
● Genoma mitocondrial é circular 
● 37 genes 
● 2 RNA ribossomal e 22 RNAt 
● Pleiotropia 
● Mutações pontuais 
● Deleções 
● Germinativas ou somáticas 
● Homens e mulheres podem ser afetados, mas apenas mulheres transmitem 
● EX: Neuropatia óptica hereditária de Leber 
 
➢ SEGREGAÇÃO REPLICATIVA DO DNA mitocondrial 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Homoplasmia: todas as mitocôndrias de uma célula ou tecido tem o mesmo 
genoma, seja normal ou mutado 
Heteroplasmia: a célula ou tecido contém ambos genomas mitocondriais, normal e 
mutado 
 
 
 
Herança de distúrbios multifatoriais 
 
● Raramente resultam da herança de um ou dois alelos de efeito maior em um locus 
● Interações complexas gene-gene/gene-ambiente 
● EX: infarto do miocárdio, diabetes, Alzheimer… 
● Caracteres qualitativos (presente ou ausente) e quantitativos (mensuráveis) 
 
Agregação familiar 
● Compartilhamento de alelos entre familiares 
● Quando mais próximo o parentesco, mais alelosem comum 
 
➢ DE CARACTERES QUALITATIVOS 
Se determinados alelos aumentam a probabilidade de de doença, é suposto que o 
probando tenha número maior do que o esperado de parentes afetados 
 
 
 
 
➢ DE CARACTERES QUANTITATIVOS 
Correlação familiar aplicada a um par de medições 
Herdabilidade: variância fenotípica em virtude das diferenças genéticas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Determinação da contribuição relativas dos genes e do ambiente para as 
doenças complexas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Concordância de doenças em gêmeos 
● Concordantes: tem a mesma doença 
Discordantes: um tem a doença e o outro é saudável 
● Monozigóticos 
100% concordantes - herança mendeliana (EX: anemia falciforme) 
de proteína normal 
- Proteína que normalmente já está presente 
- Aumento da dosagem gênica 
- EX: trissomia do 21 
2) Mutações que intensificam uma função normal de uma proteína 
- Intensifica a função da proteína 
- EX: mutação missense que cria a hemoglobina Kempsey → 
Hb permanece em seu estado de alta afinidade pelo O2, 
reduzindo sua distribuição para os tecidos 
 
➢ NOVAS PROPRIEDADES 
- Mudança na sequência de aminoácidos conferem novas propriedades a uma 
proteína 
- Não necessariamente altera suas funções normais 
- EX: anemia falciforme → mutação não tem efeito no transporte de oxigênio 
pela hemoglobina, mas, quando estão desoxigenadas, as cadeias de 
hemoglobina falciforme se agregam e causam a deformação das hemácias 
 
➢ EXPRESSÃO GÊNICA HETEROCRÔMICA OU ECTÓPICA 
- Expressão inapropriada do gene no momento errado (heterocrômica) ou no 
lugar errado (ectópica) 
- Geralmente em regiões reguladoras do gene 
- EX: câncer → expressão de um oncogene em células onde ele normalmente 
não é expresso 
 
 
Genótipo X Fenótipo nas doenças genéticas 
➢ HETEROGENEIDADE ALÉLICA 
- Mutações diferentes em um locus podem resultar em um mesmo fenótipo 
mas com diferentes gravidades 
- EX: fibrose cística → quase 1400 mutações diferentes no gene CFTR que 
podem causar a doença 
 
➢ HETEROGENEIDADE DE LOCUS 
- Mutações em locus diferentes podem causar o mesmo fenótipo 
- EX: hiperfenilalaninemia → mutações que afetem qualquer um dos 5 genes 
da via podem levar à doença com diferentes níveis de gravidade 
 
➢ HETEROGENEIDADE ALÉLICA 
- Diferentes mutações em um gene podem resultar em fenótipos distintos 
- EX: anemia falciforme e beta-talassemia resultam de diferentes mutações no 
gene da beta-globina 
 
 
Hemoglobinopatias 
● Hemoglobina: proteína responsável pelo transporte de oxigênio dos pulmões para 
os tecidos, pelos eritrócitos. Cada molécula de hemoglobina tem 4 subunidades, 2 
alfa-globina e 2 beta-globina 
● Hemoglobinas humanas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● A expressão da hemoglobina altera com o desenvolvimento → globin switching 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regulação da expressão da beta-globina 
● LCR: região controladora de locus, necessária para expressão de todos os genes da 
beta-globina 
● Grupo de pacientes com genes intactos mas que não expressavam a beta-globina 
devido a uma deleção a montante do complexo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Mutações na beta-globina normalmente causam mais doenças que em mutações da 
alfa-globina 
- Única mutação na beta → afeta 50% das cadeias beta 
- Única mutação na alfa → afeta 25% das cadeias alfa 
 
● Mutações na beta-globina não tem consequências pré natais → gama-hemoglobina 
é a principal tipo de hemoglobina antes do nascimento 
 
 
Variantes estruturais da hemoglobina (hemoglobinopatias) 
1) Causam anemia hemolítica: deixam o tetrâmero da hemoglobina instável 
EX: anemia falciforme 
- GAG → GTG 
- Hemácias em forma de foice em baixa pressão de oxigênio 
- HbS → traço falciforme 
- Hemoglobina se liga ao oxigênio normalmente 
- A HbS se agrega em polímeros, distorcendo a hemácia para um formato de 
foice e bloqueando o fluxo sanguíneo 
 EX: hemoglobinas instáveis 
- Mutações pontuais que causam desnaturação do tetrâmero de Hb 
- Tetrâmeros insolúveis se depositam formando inclusões → Corpos de Heinz 
- Danificam a membrana da hemácia 
 
2) Transporte de oxigênio alterado: aumento ou diminuição da afinidade pelo O2 
- Raras 
- Afetam a capacidade da hemoglobina de transportar O2, impedindo sua 
função proteica 
- Meta- hemoglobina: incapaz de oxigenação reversível → acúmulo leva a 
cianose. Oxidação espontânea do ferro do heme. Mutações que afetem a 
ação da meta-Hb redutase levam ao aumento da meta-Hb → não carrega o 
oxigênio 
- Hb com afinidade pelo oxigênio: mutações que alteram a movimentação 
entre as cadeias da hemoglobina ao mudar do estado oxigenado/relaxado 
para o desoxigenado/tenso → “bloqueia” a Hb em seu estado de alta 
afinidade → reduz a distribuição de oxigênio → causa policitemia (aumento 
do número de hemácias) 
 
3) Mutação na região codificante: reduzem a abundância da globina e causam 
talassemia 
- Talassemia: desequilíbrio na síntese da cadeia de globina 
- desequilíbrio na razão de cadeias alfa:beta 
- cadeia que é produzida a uma taxa normal fica em 
excesso 
- esse excesso precipita na célula, danificando a 
membrana e causando a destruição de hemácias 
- Alfa-talassemias: causa doenças intrauterinas e pós-natais 
- 4 cadeias gama de Hb → Hb de Bart 
- 4 cadeias beta de Hb → Hb H 
- Ineficazes transportadores de O2 
- Hipóxia intrauterina severa → Hb de Bart tem 
muita afinidade com o O2 
- Inclusão de Hb em hemácias maduras → 
destruição dessas células 
- Beta-talassemias: decréscimo da produção de beta-globina. Causa anemia 
hipocrômica e anemia microcítica. Excesso de cadeia alfa 
- Não é aparente até poucos meses pós 
nascimento 
- Substituição de um único par de bases 
- Indivíduos com dois alelos mutados terá uma 
talassemia maior 
- Tratamento: corrigir anemia, transfusões e 
administração de agentes quelantes (excesso 
de ferro) 
- Portadores de um alelo mutante terá talassemia 
menor e serão clinicamente normais → anemia 
leve, hemácias hipocrômicas e microcíticas 
- Beta-talassemia simples: apenas produção de 
beta-globina afetada 
- Talassemias complexas: gene da beta-globina 
e outros são afetados 
- Persistência hereditária de Hb F → alta 
afinidade para o oxigênio 
 
 
Beta-talassemias simples: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Talassemias complexas e HPFH: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tratamento das doenças genéticas 
 
● Podem ser tratadas desde o gene mutante até o fenótipo clínico 
● Fatores desafiadores para o tratamento: gene não identificado, patogênese não 
compreendida, dana fetal pré-diagnóstico, fenótipos severos, desafio dos alelos 
dominantes negativos 
● Avaliação do tratamento por longo período é crítica, podendo ser bem sucedido mas 
aparecendo outras manifestações clínicas 
● Heterogeneidade genética e de tratamento 
 
 
Tipos de tratamento 
➢ MANIPULAÇÃO DO METABOLISMO 
- Reposição de substrato,reposição, desvio e inibição enzimática 
 
➢ AUMENTAR A FUNÇÃO DO GENE OU DA PROTEÍNA AFETADA 
 Aumentar a função da proteína 
- Potencializadores para aumentar a função do gene afetado 
- Salto de códons nonsense → inserção de um códon de parada 
- Corrigir o enovelamento de proteínas com chaperonas 
- Aumento da função das enzimas mutantes 
Aumentar a função do gene 
- Aumentar a expressão gênica a partir de um locus selvagem ou mutante → 
aumento do RNAm transcrito 
- Aumento da expressão gênica a partir de um locus afetado 
- Redução da expressão de um produto de gene mutante dominante 
- Indução de salto exon → excluir um éxon do pré-RNAm 
 
➢ TERAPIA GÊNICA 
- Edição gênica → endonuclease (reconhece sequência específica do 
genoma), domínio nuclease (cria quebra da dupla fita) e CRISPR/Cas9 
- RISCOS: resposta adversa ao vetor, mutagênese de inserção causando 
malignidade e inativação de um gene essencial 
 
 
Genética e genômica do câncer 
 
● Todos os câncer são causados por alguma alteração no genoma 
● Substituição de bases, inserções e deleções, alterações do número de bases e 
rearranjos 
● Maioria das mutações são aleatórias e seu número varia 
 
 
 
 
 
Mutações gênicas condutoras 
● Pode ser uma mudança de um único nucleotídeo, inserção ou deleção 
● Erros de replicação isolados 
● Fatores ambientais carcinógenos 
● Mutações cromossômicas e sub cromossômicas também podem ser mutações 
condutoras 
● Oncogenes ativados/Proto-oncogenes: genes normais que após a mutação 
possuem níveis excessivos de atividade → pode levar ao desenvolvimento de 
câncer 
● Genes supressores de tumor (TSG): mutações causam perda de expressão de 
proteínas que controlam o desenvolvimento de neoplasias → mutação em um alelo 
não leva ao desenvolvimento de câncer, tem que ser nos dois 
 
Câncer 
● Alterações genéticas hereditárias 
● Alterações genéticasadquiridas → fatores ambientais, tabagismo, exposição a luz 
solar, vírus e muitas causas desconhecidas 
 
Câncer em famílias 
● Incidência aumentada devido a herança de gene mutante com alta penetrância 
● Síndromes de câncer hereditário 
● Doença multifatorial 
 
Câncer hereditário 
● Múltiplos indivíduos afetados em uma família 
● Idade de manifestação mais precoce 
● Bilateral 
● Proto-oncogenes: quando são ativados ou superexpressos 
● TSG: câncer quando há perda de função em ambos os alelos do gene 
● Câncer de mama hereditário devido a mutações BRCA1 e BRCA2 
 
Câncer esporádico 
● Ativação de oncogenes por mutações pontuais → Gene RAS mutado ou proteína 
RAS anormal (permanece estimulando a divisão celular) 
● Ativação de oncogenes por translocação cromossômica 
● Perda de gene supressor de tumor 
 
Aplicação de assinaturas gênicas 
● Discernir entre os diferentes tumores 
● Correlacionar com desfechos clínicos conhecidos 
● Conhecer a importância funcional entre os genes envolvidos no desenvolvimento da 
doença 
 
Câncer e o ambiente 
● Radiação, carcinógenos químicos (tabaco, alimentos, resíduos tóxicos…) 
 
Aconselhamento genético 
 
● Determinação do risco da doença para outros membros da família 
● Avaliação da necessidade de testes genéticos 
 
História familiar na avaliação de risco 
● Quanto mais parentes de primeiro grau tem um traço complexo, maior é a 
probabilidade de que essa carga de genes esteja presente na família do paciente 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aconselhamento genético na prática clínica 
● Realizar o diagnóstico correto e solicitar os exames 
● Possibilitar o entendimento e explicar as abordagens, tratamentos e riscos para o 
paciente e sua família 
 
Indicações comuns para o aconselhamento genético 
● Filho anterior com anormalidade genética 
● Condição hereditária 
● Risco de distúrbio cromossômico 
● Consanguinidade 
● Exposição a teratógenos 
etc. 
 
Manejo de caso para aconselhamento genético 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diretrizes para testes preditivos 
● SITUAÇÕES: 
- doenças de início tardio sem tratamento 
- doenças com tratamento ou medidas preventivas 
- doenças em que a predisposição aumentada detectada 
 
 
 
Diagnóstico e triagem pré-natais 
 
● Informar riscos de defeitos congênitos e doenças genéticas 
● Planejar tratamentos e cuidados pós natais 
● TESTES INVASIVOS: amniocentese, amostragem de vilosidade coriônica (CVS), 
cordocentese e diagnóstico pré-implantação 
● TESTES NÃO INVASIVOS: ultrassonografia e teste pré-natal não invasivo (NIPT) 
 
 
Testes invasivos 
➢ CVS 
- Biópsia das vilosidades do córion 
- 10 a 13 semanas de gestação 
- Não testa alfafetoproteína 
 
➢ AMNIOCENTESE 
- Introduzir agulha no saco amniótico e extrair líquido 
- Entre 16 e 20 semanas de gestação 
- Análise dos cromossomos, genoma fetal e alfafetoproteína 
 
➢ CORDOCENTESE 
- Coleta do sangue fetal a partir do cordão umbilical 
- Entre 18 e 36 semanas 
 
➢ DIAGNÓSTICO PRÉ IMPLANTAÇÃO 
- Durante a fertilização in vitro 
- Selecionar embriões livres de uma condição genética específica 
- Casais com risco significativo de doença genética ou aneuploidia 
- Biópsia do blastômero único ou do blastocisto 
 
 
Testes não invasivos 
➢ ULTRASSONOGRAFIA 
- Avaliação da idade fetal, gestações múltiplas e viabilidade fetal 
- Várias das anomalias detectadas nesse exame estão associadas a 
aneuploidia 
- Determinação do sexo pode ser adjunto diagnósticos de doenças recessivas 
ligadas ao X 
➢ NIPT 
- Non-invasive prenatal testing 
- Triagem e não diagnóstico 
- Sangue materno 
- A partir da 9 semana 
- Trissomias, aneuploidias sexuais, triploidias, microdeleção 22q11.2 e 
sexagem fetal 
 
 
Triagens e estágio da gestação 
➢ PRIMEIRO TRIMESTRE 
- Entre 11 e 13 semanas 
- Ultrassom 
- Analitos no soro materno → proteína A plasmática associada a gravidez 
(PAPP-A) e hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG) 
 
➢ SEGUNDO TRIMESTRE 
- Dosagem dos analitos no sangue materno → hCG, AFP, estriol não 
conjugado e inibina A 
- Nível desses analitos podem ser afetados por fatores como etnia, tabagismo, 
diabetes gestacional, FIV. 
 
 
Estratégias de triagem integradas 
➢ CITOGENÉTICA E DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
- Estudo do cariótipo 
- Indicações: idade materna avançada, alterações em exames séricos ou na 
ultrassonografia, presença de rearranjo cromossômico em um dos genitores 
e criança anterior com anomalia cromossômica 
- Amostragem de vilosidades coriônicas, líquido amniótico, sangue fetal e 
material de abortamento 
 
➢ MOSAICISMO NO DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
- Se refere a presença de duas ou mais linhagens celulares em um indivíduo 
ou amostra de tecido 
- Possível explicação é a contaminação com células maternas 
- Pode ser verdadeiro, pseudo-mosaicismo ou restrito a uma única célula (não 
levado em conta) 
- Pode estar presente na placenta e ausente no feto → mosaicismo confinado 
à placenta 
 
 
Aconselhamento genético 
● Histórico familiar acurado 
● Informar os riscos do feto ser afetado 
● Natureza e consequências do problema específico e como proceder 
 
Interrupção da gravidez 
● NÃO É CRIME: 
- Gravidez como risco de vida para a mulher 
- Gestação resultante de estupro 
- Feto anencefálico 
 
 
 
Aplicação da genômica na medicina 
 
Triagem em populações 
● Avaliar todos os membros da população independente da história familiar 
● Histórico familiar indica apenas suscetibilidade 
 
Triagem em recém-nascido 
● Identificar crianças pré-sintomáticas 
● Geralmente não é avaliado pela determinação do genótipo 
● Teste do pezinho → anormalidade no nível de substâncias sanguíneas 
● Verificação do fenótipo → teste do olhinho, teste da orelhinha e teste do 
coraçãozinho 
 
Teste do pezinho 
● SUS 
● Fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, doença falciforme e outras 
hemoglobinopatias, fibrose cística, deficiência de biotinidase e hiperplasia adrenal 
congênita 
 
➢ FENILCETONÚRIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ HIPOTEREOIDISMO CONGÊNITO 
 
 
 
 
 
 
 
➢ DOENÇA FALCIFORME E OUTRAS HEMOGLOBINOPATIAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ FIBROSE CÍSTICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ DEFICIÊNCIAS DE BIOTINIDASE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Triagem genômica 
● Triagem de heterozigotos → portadores, identificar indivíduos normais mas que 
podem transmitir doença para seus filhos 
● CRITÉRIOS: alta frequência de portadores, disponibilidade de teste confiável e 
diagnóstico pré-natal e acesso a aconselhamento genético 
 
Farmacogenômica 
● Investiga variantes genéticas em cada indivíduo que determinam seu perfil de 
resposta para cada medicamento 
● A maioria das respostas dos fármacos é um traço complexo 
● Metabolização por diferentes vias 
● Perfil farmacogenômico → levar em consideração variantes genéticas, efeitos 
ambientais e uso de outros fármacos 
● Variação da resposta farmacocinética: citocromo P-450 
● Variação no metabolismo dos fármacos: lentos (acumulam níveis tóxicos do 
fármaco e deixa de ter seu efeito) ou ultrarrápidos (risco de serem tratados como 
dose insuficiente ou sofrer overdose pela conversão muito rápida do pró-fármaco 
para sua forma ativa) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reações adversas a medicamentos 
● Toxicidade medicamentosa previsíveis, não imunológicas, erros de medicação, 
doença renal e hepática ou interações medicamentosas → 75-80% 
● Imprevisíveis → 20-25% 
- alergias medicamentosas 
- reações imunes determinadas geneticamente 
 
 
	Equação de Hardy-Weinberg: p² + 2pq + q² = 1