APG 12 e 13

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APG 12 - IMUNO
★ Visão geral da imunidade inata
O termo imunidade inata se refere aos mecanismos de defesa sempre presentes, prontos
para combater microrganismos e outros agentes agressores. O sistema imune inato
consiste em muitos tipos de células e moléculas solúveis presentes nos tecidos e no sangue
que previnem a invasão e o estabelecimento de infecções.
Quando um microrganismo estabelece o foco infeccioso, as respostas imunes inatas
fornecem a defesa inicial, antes das respostas imunes adaptativas.
● Funções das respostas imunes inatas
A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra infecções e exerce várias funções
essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesão tecidual. Os principais
componentes do sistema imune inato são as barreiras epiteliais, que bloqueiam a entrada
dos microrganismos; as células-sentinela residentes nos tecidos, incluindo macrófagos,
mastócitos e células dendríticas (DCs; do inglês, dendritic cells), os quais detectam
microrganismos que conseguem romper os epitélios e iniciam as respostas do hospedeiro;
as células brancas do sangue (leucócitos), incluindo neutrófilos, monócitos que se tornam
macrófagos nos tecidos, células natural killer (NK) e outras células, que entram nos tecidos
vindas do sangue e eliminam os microrganismos que invadiram os epitélios, além de
removerem células danificadas do hospedeiro; e diversos tipos de proteínas plasmáticas, as
quais combatem os microrganismos dentro e fora da circulação.
Os dois principais tipos de reações protetoras do sistema imune inato são a inflamação e a
defesa antiviral:
A inflamação é o processo pelo qual os leucócitos circulantes e as proteínas plasmáticas
são levados aos locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os
agentes agressores. A inflamação é também a principal reação às células danificadas ou
mortas não relacionadas à infecção e ao acúmulo de substâncias anormais nas células e
tecidos.
Os mecanismos de defesa antivirais impedem a replicação viral e promovem a morte das
células infectadas, eliminando assim os reservatórios da infecção viral na ausência de uma
reação inflamatória (embora a inflamação também possa contribuir para a defesa contra os
vírus).
As funções das respostas imunes inatas têm algumas características gerais importantes:
1. As defesas físicas e químicas nas barreiras epiteliais, como a pele e o
revestimento dos tratos gastrintestinal e respiratório, bloqueiam a entrada
microbiana. Os microrganismos conseguem colonizar os tecidos somente quando
são capazes de atravessar os epitélios. Se essas barreiras forem danificadas ou os
microrganismos conseguirem penetrá-las, as respostas imunes inata e adaptativa
são ativadas para fornecer as próximas linhas de defesa
2. As respostas imunes inatas são as reações iniciais aos microrganismos que
servem para controlar ou eliminar a infecção do hospedeiro por muitos
patógenos. Essas respostas são ativadas pelos microrganismos que atravessam as
barreiras epiteliais. As respostas são mediadas por células tecido-residentes e
outras células e proteínas plasmáticas recrutadas a partir do sangue no processo
inflamatório. A importância da imunidade inata na defesa do hospedeiro é ilustrada
por observações clínicas e estudos experimentais demonstrando que as
deficiências, a inibição ou a eliminação de qualquer dos vários mecanismos de
imunidade inata aumentam a suscetibilidade a infecções, mesmo quando o sistema
imune adaptativo está intacto e funcional. Muitos microrganismos patogênicos
desenvolveram estratégias para resistir à imunidade inata, e essas estratégias são
decisivas para a virulência dos microrganismos. As respostas imunes inatas a esses
microrganismos podem manter a infecção sob controle até as respostas imunes
adaptativas serem ativadas. As respostas imunes adaptativas tipicamente são mais
potentes e especializadas, conseguindo assim eliminar os microrganismos que
resistem aos mecanismos de defesa da imunidade inata.
3. A imunidade inata elimina células danificadas e inicia o processo de reparo
tecidual. Essas funções envolvem o reconhecimento e a resposta a moléculas do
hospedeiro produzidas, liberadas ou acumuladas em células estressadas,
danificadas e mortas do hospedeiro. A lesão que deflagra essas respostas inatas
pode ocorrer como resultado de infecção, ou é possível que se trate de um dano
tecidual e celular estéril na ausência de infecção.
4. As respostas imunes inatas estimulam respostas imunes adaptativas e podem
influenciar a natureza dessas respostas, para torná-las otimamente efetivas
contra diferentes tipos de microrganismos. Portanto, a imunidade inata não só
atua como a linha inicial de defesa logo após a infecção, como também fornece os
sinais de perigo que alertam o sistema imune adaptativo para responder. Além disso,
diferentes componentes do sistema imune inato muitas vezes reagem de modos
distintos a microrganismos diferentes (p. ex., bactérias extracelulares vs. vírus
intracelulares) e, assim, influenciam o tipo de resposta imune adaptativa que se
desenvolve.
● Características comparativas das imunidades inata e adaptativa
Para entender como as imunidades inata e adaptativa complementam uma à outra para
conferir proteção contra patógenos, é instrutivo destacar suas diferenças relevantes:
1. As respostas imunes inatas a um microrganismo se desenvolvem com rapidez e
dispensam exposição prévia ao microrganismo. Em outras palavras, as moléculas e
células efetoras imunes inatas estão presentes em quantidades suficientes mesmo
antes da infecção e são totalmente funcionais ou se tornam rapidamente ativadas
pelos microrganismos para prevenir, controlar ou eliminar as infecções. Em
contraste, as respostas imunes adaptativas efetivas a um microrganismo
recém-introduzido se desenvolvem no decorrer de vários dias, à medida que os
clones de linfócitos antígeno-específicos naive se expandem e se diferenciam em
células efetoras funcionais
2. Para a maioria das respostas inatas aos microrganismos, não há alteração
considerável na qualidade ou magnitude da resposta após repetidas exposições, ou
seja, há pouca ou nenhuma memória. Em contraste, a exposição repetida a um
microrganismo intensifica a rapidez, a magnitude e a efetividade das respostas
imunes adaptativas. Há evidências crescentes de alguma memória na imunidade
inata, em que as respostas dos macrófagos e das células NK a certas infecções são
aumentadas em magnitude como consequência de infecções subsequentes. Ainda
não está claro o grau de especificidade dessas respostas inatas semelhantes à
memória, quais e quantos microrganismos conseguem deflagrá-las, ou se essas
respostas contribuem para uma proteção aumentada contra infecções repetidas
3. Os sistemas imunes inato e adaptativo diferem muito na especificidade a estruturas
microbianas e na diversidade de seus receptores, conforme discutido mais adiante.
● Evolução da imunidade inata
A imunidade inata é filogeneticamente a parte mais antiga do sistema imune. Coevoluiu com
os microrganismos para proteger todos os organismos contra infecções. Alguns
componentes do sistema imune inato dos mamíferos são notavelmente similares a
componentes encontrados em plantas e insetos, sugerindo seu aparecimento em ancestrais
comuns há muito tempo, no decorrer da evolução.
Exemplificando, peptídeos tóxicos a bactérias e fungos, chamados defensinas, são
encontrados em plantas e mamíferos, e compartilham essencialmente a mesma estrutura
terciária em ambas as formas de vida.
Uma família de receptores, chamada receptores do tipo Toll, reconhecem microrganismos
patogênicos e ativam os mecanismos de defesa antimicrobiana. Os receptores do tipo Toll
são encontrados em todas as formas de vida na árvore evolutiva, desde os insetos até os
mamíferos. A principal via transdutora de sinal que os receptores do tipo Toll engajam para
ativar células, chamada via do fator nuclear kappa B (NF-κB; do inglês, nuclear factor kappa
B) em mamíferos, também apresenta uma notável conservação evolutiva.★ Reconhecimento de microrganismos e do tecido danificado pelo sistema
imune inato
As especificidades do reconhecimento imune inato evoluíram para combater os
microrganismos, e diferem das especificidades do sistema imune adaptativo com relação a
vários aspectos:
1. A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um conjunto relativamente
limitado de estruturas moleculares que são produtos de microrganismos ou são
expressas por células hospedeiras lesionadas ou mortas. Estima-se que o sistema
imune inato reconheça apenas cerca de 1.000 produtos de microrganismos e células
danificadas. Em contraste, o sistema imune adaptativo pode reconhecer milhões de
antígenos microbianos diferentes e também pode reconhecer antígenos ambientais
não microbianos e os próprios antígenos que estão normalmente presentes em
tecidos saudáveis
2. O sistema imunológico inato usa receptores invariáveis codificados na linha
germinativa para reconhecer produtos microbianos e outros. Em contraste, o sistema
imune adaptativo usa receptores altamente variáveis e diversos para reconhecer
antígenos estranhos.
1. Sistema complemento e a primeira etapa de ativação
a. Via lectina
A via da lectina é deflagrada por uma proteína plasmática chamada lectina ligante de
manose (MBL; do inglês, mannose-binding lectin), a qual reconhece resíduos de manose
terminais em glicolipídios e glicoproteínas microbianas, de modo similar ao receptor de
manose presentes nos fagócitos descrito anteriormente. A MBL é um membro da família
das colectinas e tem uma estrutura hexamérica semelhante à do componente C1q do
sistema complemento. Depois que a MBL se liga aos microrganismos, dois zimogênios
chamados serina protease 1 associada à manose (MASP1; do inglês, mannose-associated
serine protease 1 ou mannan-binding lectin-associated serine protease) e MASP2, com
funções similares às de C1r e C1s, associam-se à MBL e iniciam etapas proteolíticas
downstream idênticas às da via clássica.
Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas contêm uma série de unidades
estruturais homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de
comprimento, que se dobram independentemente em um motivo globular chamado domínio
Ig.
Um domínio Ig contém duas camadas de folhas ß pregueadas, cada uma composta de três
a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalelas. As duas camadas são mantidas unidas
por uma ponte dissulfeto e as fitas adjacentes de cada folha ß são conectadas por
pequenas Um domínio Ig contém duas camadas de folhas ß pregueadas, cada uma
composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalelas. As duas camadas são
mantidas unidas por uma ponte dissulfeto e as fitas adjacentes de cada folha ß são
conectadas por pequenas alças. Os aminoácidos localizados em algumas dessas alças são
os mais variáveis e críticos para o reconhecimento do antígeno.
↠ Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas consistem em regiões aminoterminais
variáveis (V) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais
constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas ajudam a mediar algumas das funções
protetoras e efetoras dos anticorpos.
Nas cadeias pesadas, a região V é composta de um domínio Ig e a região C é composta de
três ou quatro domínios Ig
Cada cadeia leve é composta de uma região V de domínio Ig e uma região C de domínio
Ig.
↠ As regiões variáveis são assim chamadas porque suas sequências de aminoácidos
variam entre os anticorpos produzidos por diferentes clones de células B. A região V de
uma cadeia pesada (VH) e a região V adjacente de uma cadeia leve (VL) formam um sítio
de ligação ao antígeno
Como a unidade estrutural central de cada molécula de anticorpo contém duas cadeias
pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo possui pelo menos dois sítios de
ligação antigênica.
Os domínios Ig da região C estão espacialmente separados dos sítios de ligação ao
antígeno e não participam do reconhecimento antigênico. As regiões C da cadeia pesada
interagem com outras moléculas e células do sistema imune e, dessa forma, medeiam a
maior parte das funções biológicas dos anticorpos, algumas vezes chamadas de funções
“efetoras”.
Além disso, as cadeias pesadas existem em duas formas que diferem nas terminações
carboxiterminais: uma forma de cadeia pesada ancora os anticorpos ligados à membrana
nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra forma é encontrada somente nos
anticorpos secretados. (ABBAS, 9ª ed.) ↠ As regiões C das cadeias leves não participam
das funções efetoras e não estão diretamente ligadas às membranas celulares. (ABBAS, 9ª
ed.) ↠ As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por ligações dissulfeto
formadas entre os resíduos de cisteína na porção carboxiterminal da cadeia leve e do
domínio CH1 da cadeia pesada. (ABBAS, 9ª ed.) ↠ A porção de ligação ao antígeno de uma
molécula de anticorpo é a região Fab, e a extremidade C terminal que está envolvida nas
funções efetoras é a região Fc. (ABBAS, 9ª ed.)