Aula Farmacologia da Inflamacao - AINES

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Farmacologia da Inflamação e da dor – AINEs 
Prof. Dr. Jorge Santana – Farmacêutico Clínico
Mestre em Química Biológica
Doutorando em Biotecnologia
Medicamentos da dor e inflamação
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Mecanismo de Ação dos AINES:
Anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.
São as drogas de primeira escolha no tratamento de doenças reumáticas e não-reumáticas como, artrite reumatoide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nas sequelas de traumas e contusões e ainda nos pós-operatórios. 
Dor leve e moderada 
Propriedades analgésicas prolongadas  
Diminuem a temperatura corporal elevada sem provocar dependência química.
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Mecanismo de Ação anti-inflamatória dos AINES:
COX-1 e COX-2
Mecanismo de ação
Obs: 
A inflamação produz sensibilização dos receptores da dor
A febre se deve à estimulação do centro termorregulador no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em que a temperatura corpórea é mantida.
COX-1 = Constitutiva
Função homeostática (principalmente TGI e rins)
Outras funções: 
Agregação plaquetária 
Diferenciação de macrófagos 
COX-2
Induzida em células inflamatórias quando ativadas São mediadores: IL-1 e TNF- 
Outras funções “constitucionais” = fisiológicas: 
Anti-agregação plaquetária e vasodilatação; 
Função renal (importante!); 
Possível ligação ao desenvolvimento de neoplasias (alta expressão em câncer de mama e colorretal) •Presente no SNC 
COX-3 
Recentemente descrita 
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Mecanismo de Ação Analgésica dos AINES :
DOR
Nociceptores Polimodais (NPM) →estímulos mecânico, térmico, químico;
Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas →sensibilização dos NPM (hiperalgesia)
Bradicinina, Histamina + NPM → Σ fibras aferentes →SNC
Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal → Tálamo
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Mecanismo de Ação Analgésica dos AINES:
Dor
PGI2
Sensibilidade rápida de curta duração
Hiperalgesia
Sensibilização de início lento e longa duração
PGE2 e PGD2
Intensidade da dor depende do mediador liberado
PGL + BRADICININA + HISTAMINA
PGL + HISTAMINA
PGL + BRADICININA 
Dor moderada
Dor leve
Dor Intensa
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Mecanismo de Ação Analgésica dos AINES:
1. Lesão tecidual, inflamação;
2. PGE2 e PGI2;
3. Sensibilização dos Nociceptores.
Indicações:
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
Em combinação com opioides→↓dor pós-operatória
Alívio de cefaléia →↓efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais;
Lesão tecidual
Inflamação
PGE2 e PGI2
Sensibilização dos Nociceptores da DOR
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
AINES
PGE2 x Hipotálamo 
↑ set-point da toC
Mecanismo de Ação Antipirética dos AINES:
Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e produção de calor.
Reação inflamatória  Macrófagos  IL-1
Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
AINES
PGE2 x Hipotálamo 
↑ set-point da toC
Mecanismo de Ação Antiagregante Plaquetária dos AINEs:
Inibição irreversível da atividade das COX 1 (plaquetas, estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc),
Transformação do AA em PGH2 precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxano A2 (potente agregante plaquetário e vasoconstrictor).
O TXA2 tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação plaquetária.
O TXA2  derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do AAS;
A PGI2  COX-1 como da COX-2 (ação de longa duração em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da aspirina).
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Anti-Inflamatórios Não-Esteroides (AINEs)
Mecanismo de Ação dos AINES:
ANTIPIRÉTICA
ANALGÉSICO
ANTIPLAQUETÁRIO
ANTINFLAMATÓRIA
Efeitos colaterais dos AINEs
Distúrbios gastrointestinais
PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl. 
Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida 
Dispepsia, diarreia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento gástrico e ulceração 
AINE
Reações cutâneas 
Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco).
Efeitos colaterais dos AINEs
Efeitos renais 
PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal 
Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal 
Efeitos colaterais dos AINEs
Efeitos colaterais dos AINEs
Efeitos renais 
Efeitos colaterais dos AINEs
Broncoespasmos em indivíduos asmáticos 
Efeitos cardiovasculares  com inibidores de COX2
Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravar problemas renais em paciente idosos, com ICC, diabéticos, cirróticos, dentre outros.
Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade.
Elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito mais evidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas.
⇑ doses por longo período de Fenacetina – retirada do mercado Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
Bloqueio da agregação plaquetária pela inibição da síntese de TxA
Inibição da motilidade uterina pela inibição da síntese de PG 
prolongamento da gestação 
Efeitos colaterais dos AINEs
Classificação dos AINES
AINES
Salicilatos 
Derivados do ácido Propiônico
Derivados do ácido acético
Derivados do oxicam
Derivados das sulfonanilidas
Inibidores da COX-2
AINES não-verdadeiros
Classificação dos AINES
Salicilatos 
Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal * Ácido Acetilsalicílico 
Pirazolônicos 
Butazonas, dipirona 
Paraminofenol 
Fenacetina, Paracetamol = Acetominofen
Ácido indolacético 
Indometacina, Sulindaco 
Classificação dos AINES
Ác. Heteroarilacético 
Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco
Ác. Arilpropiônico
Ibuprofeno, Naproxeno Fenoprofeno, cetoprofeno
Ácido enólico 
Piroxican, Meloxican, Tenoxican 
Outros (inibidores seletivos da COX-2) 
Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe
Histórico dos AINEs
Ácido Acetilsalicílico – O primeiro AINE 
Ácido Acetisalicílico (AAS)
Inibição irreversível da COX
Uso regular  Reduz o risco de câncer de colo retal
Retarda o início da doença de Alzeheimer
 
Contra-indicações
Efeitos colaterais do AAS
Doses terapêuticas
Sangramento gástrico mínimo
Doses elevadas
Salicilismo  Tontura, zumbido e diminuição da audição;
Aumento da concentração de oxigênio;
Alcalose respiratória compensada  Aumento da concentração renal de bicarbonato; 
Doses Tóxicas
Relação com a Síndrome de Reye
Sindrome de Reye
Risco de Síndrome de Reye (crianças e adultos jovens): 
com infecção por varicela ou influenza 
distúrbio hepático, hiperamonemia, encefalopatia, hipoglicemia 
H1N1 causou sintomas semelhantes na ausência de AAS. 
Mucosa Gástrica
Paracetamol
Inibição reversível da COX-3
Intoxicação hepática
Antídoto  N-acetilcisteína
Vantagens:
Não produz efeitos sobre o SCV e respiratório
Sem distúrbio ácido-básico;
Não produz efeitos gástricos
Não antiagregante plaquetário
Paracetamol: Um Perigo para o fígado
Estudo publicado na British Journal of Clinical Pharmacology (2016)
663 pacientes hospitalizados com graves lesões no fígado  
75% eram provocados por ingestão incorreta de paracetamol. 
25% restante havia ingerido doses maiores do que a prescrita na receita médica.
Dose máxima recomendada  4000 mg ao dia
Hepatotixicidade: 6000 mg ao dia
Glutation-paracetamol
Iminoquinona 
N-acetil-p-benzoquinona imina
Outros AINES COX não-seletivos
Diflunisal
Etodolac
Fenoprofeno
Flubiprofeno
Ibuprofeno
Indometacina
Cetoprofeno
Cetorolaco
Meclofenamato e Ácido Mefenâmico
Nabumetona
NaproxenoOxaprozina
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
Tiaprofeno
Derivados do ácido propiônico
Dor e inflamação de artrite gotosa aguda;
Tratamento da dismenorreia primária; 
Fechamento do ducto arterioso
Toxicidade
Ibuprofeno: Reações Alérgicas e Sangramento gástrico
Síndrome de Stevens Johnson: Causada por reação anafilática a um vírus ou um medicamento.
Sintomas: Erupções cutâneas, bolhas na boca, ouvidos e nariz e inchaço das pálpebras.
40% da pessoas que contraem a doença não sobrevivem.
Macey Marsh, uma criança inglesa de 2 anos de idade, lutou pela vida após sofrer uma reação alérgica grave ao Nurofen (ibuprofeno).
1 caso a cada 100 milhões de embalagens vendidas.
Oxicans (Piroxicam e Meloxicam)
Artrite reumatoide e osteoartrite
Distúrbios musculoesqueléticos agudos
Aminorreia primária
Menores efeitos gástricos
Efeitos colaterais dos oxicans
GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia;
Contra-indicação
Doença GI e alteração na coagulação.
Coxibes 
Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação
Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios
Menos efeitos colaterais gastrointestinais
Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)
COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal
Fármacos:
Celocoxib (Celebrex®)
Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
Rofecoxib (Vioxx®)
Coxibes 
São tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da inflamação e sintomas associados.
Como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm propriedades antitrombóticas.
Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos, propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 em relação ao coração são:
propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró -trombótico/antitrombóticona superfície endotelial,
perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e no infarto do miocárdio.
Comparação da seletividade dos agentes anti-inflamatórios não esteróides para isoenzimas da ciclooxigenase
Derivados do ácido fenilacético - Diclofenaco
Tratamento de artrite reumatoide e quadros clínicos não-reumáticos;
Tratamento da dismenorreia primária;
Uso tópico: Inflamação muscular, articulações e tendões
Efeitos colaterais
GI(20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede
hepatotoxicidade(15%): aumento de transaminases
Diclofenaco de Sódio X Diclofenaco de Potássio
A real diferença está na velocidade com que cada um deles será absorvido! 
Diclofenaco Sódico 
Apresenta uma absorção mais lenta, seus comprimidos são revestidos e tem liberação entérica. Sendo indicado principalmente para: artrite, reumatismo, torções. 
Dores crônicas
Diclofenaco Potássico 
Fármaco mais hidrossolúvel (solúvel em água) do que o sódico. Sendo empregado principalmente como analgésico.
Dores agudas
Dipirona - Metamizol
Inibidor da cox-3
alívio de febre e dores, como as dores de dente, neuralgias, dores de cabeça e miosites
Toxicidade da Dipirona
Dipirona
Retenção de líquidos e de sódio  
Uso excessivo de dipirona  vômitos, vertigens, dores abdominais e náuseas
Dipirona é realmente um VILÃO?
Fármaco proscrito na Europa, Ásia e nos Estados Unidos  Produção de AGRANULOCITOSE  Diminuição da concentração de Neutrófilos
Por que ainda é comercializada no BRASIL?
Nimesulida
Derivado da sulfonanilida  Inibidor seletivo de Cox-2
Risco Cardiovascular da Nimesulida
Efeitos adversos da Nimesulida
Efeitos adversos da Nimesulida
Obrigado!
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“A ignorância gera mais confiança do que o conhecimento: são os que sabem pouco, e não os que sabem muito, que afirmam positivamente que esse ou aquele problema nunca pode ser resolvido pela ciência.” 	
												Charles Darwin
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