Bioquimica - Sinapse

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BIOQUÍMICA DA SINAPSE
Prof. Mariana Sá Pereira
Sinapse - Transmissão elétrica ou química?
➢Região especializada de contato, onde ocorre comunicação entre neurônios
➢A questão sobre como a informação elétrica poderia ser transmitida de um neurônio a outro nas 
sinapses foi discutida durante quase um século...
• No final do século XIX e começo do século XX, havia muita controvérsia sobre se a 
transmissão sináptica era elétrica ou química.
• Uma corrente achava que a sinalização através de uma sinapse envolvia o fluxo de íons 
diretamente de um neurônio para outro - uma transmissão elétrica.
• Outro grupo achava que isso dependia da liberação de uma substância química por um 
neurônio, causando uma resposta no neurônio receptor - uma transmissão química.
Otto Loewi e a neurotransmissão química
➢Loewi provou que a estimulação elétrica do nervo vago diminui o batimento cardíaco através da liberação de um sinal químico →
NEUROTRANSMISSOR
➢A existência das sinapses elétricas só foi comprovada em 1959.
➢A resposta veio a partir de um experimento do fisiologista alemão Otto Loewi em 1925
Nas sinapses químicas, os neurônios se comunicam através de um sinal químico chamado 
de neurotransmissor, que é armazenado nas vesículas sinápticas e liberado a partir 
delas na fenda sináptica.
Anatomia funcional da sinapse
➢O neurônio que transmite um sinal para outro neurônio é o neurônio pré-sináptico e o que recebe o sinal é o neurônio pós-sináptico. O 
terminal axonal pré-sináptico pode fazer sinapse com: dendritos, corpo somático e axônio da célula pós-sináptica (também ocorre a sinapse 
dendrodendrítica)
Integração sináptica
➢ um neurônio geralmente faz sinapses elétricas com muitos outros neurônios, e o resultado final é a integração que o neurônio faz de 
todos esses sinais, que pode resultar num potencial de ação (numa sinalização), ou na inibição do potencial de ação
NEUROTRANSMISSORES
Neurotransmissores
➢pequenas moléculas neurotranmissoras:
• Aminoácidos, aminas, acetilcolina e purinas
➢Peptídeos - formados por 3 a 36 aminoácidos
➢Principia de Dale: 1 neurônio → 1 neurotransmissor
neurotransmissor + (sufixo érgico)
Ex: neurônio colinérgico - libera acetilcolina
➢ Atualmente → um mesmo neurônio pode alojar diversas substâncias 
que atuam na transmissão sináptica
➢ Alguns neurotransmissores são considerados "excitatórios," 
provocando o disparo de um potencial de ação no neurônio alvo. Outros 
são considerados "inibitórios," dificultando o início de algum potencial 
de ação no neurônio alvo
➢ um mesmo neurotransmissor pode, possuir um efeito excitatório ou 
inibitório
➢ Os efeitos do neurotransmissor dependem do seu receptor
1.A molécula deve ser sintetizada e estocada no neurônio pré-sináptico
2. A molécula deve ser liberada pelo terminal do axônio pré-sináptico 
sob estimulação.
3. A molécula, quando aplicada experimentalmente, deve produzir na 
célula pós-sináptica uma resposta que mimetiza a resposta produzida 
pela liberação do neurotransmissor do neurônio pré-sináptico.
Critérios para identificação de um neurotransmissor:
Neurotransmissores
Os neurotransmissores são armazenados em vesículas no terminal pré-sináptico
O que promove a liberação dos neurotransmissores no terminal axônal do neurônio pré-sináptico?
LIBERAÇÃO DOS
NEUROTRANSMISSORES
• o terminal pré-sináptico é rico em canais de Ca2+ dependente de voltagem
• a despolarização que ocorre durante o potencial de ação, provoca a abertura desse canais de Ca2+
• Esses canais de membrana são similares aos canais de Na+ dependentes de voltagem, ,exceto por serem permeáveis a 
íons Ca2+ em vez de íons Na+.
A chegada do potencial de ação no terminal do neurônio pré-sináptico
Qual a direção do fluxo de cálcio após a abertura dos canais da Ca2+ dependentes de voltagem?
O gradiente eletroquímico favorece a entrada de cálcio no citosol!
Liberação dos neurotransmissores das vesículas sinápticas
➢ Exocitose → A membrana da vesícula sináptica funde-se com a membrana pre-sináptica, permitindo que o conteúdo seja liberado na 
fenda sináptica.
➢ A entrada de cálcio no terminal pré-sináptico desencadeia esse processo de exocitose 
A ligação e fusão das vesículas sinápticas à membrana pré-sinaptica depende de 
uma familia de proteínas denominadas SNAREs
As proteínas SNARES das vesículas (v-SNARES) e as proteínas SNARES da 
membrana do terminal pré-sináptico (t-SNARES) ligam-se firmemente umas as 
outras, permitindo que a vesícula fique atracada á membrana pré-sináptica
A entrada de cálcio no terminal pré-sináptico aumenta essa interação e 
promove a fusão da vesícula 
Toxinas que afetam a liberação de neurotransmissores
➢ As toxinas botulínicas clivam as proteínas SNARES
RECEPTORES PARA
NEUROTRANSMISSORES
Como o neurônio pós-sináptico detecta o neurotransmissor 
liberado pelo neurônio pré-sináptico?
A secreção dos neurotransmissores na fenda sináptica altera o potencial de 
repouso do neurônio pós-sináptico
A transmissão sináptica, assim como a propagação do impulso nervoso, depende de proteínas 
especializadas presentes na membrana neuronal
✓O domínio do receptor que se extende na fenda sináptica se liga ao neurotransmissor;
✓A ligação do neurotransmissor promove a abertura ou fechamento de canais iônicos, de forma direta ou indireta;
✓O fluxo iônico resultante altera o potencial de repouso de mebrana da célula pós-sináptica
✓ Os receptores são seletivos para os neurotransmissores
✓ O mesmo neurotransmissor pode se ligar (ativar) diferentes receptores
Através de receptores transmembrana! 
Dois tipos de receptores pós-sinápticos
Conhecidos como: canais iônicos controlados por ligante 
OU receptores ionotrópicos
Conhecidos como: receptores metabotrópicos
OU receptores acoplados a proteína G
o receptor é um canal iônico que se abre diretamente 
em resposta a ligação do ligante
o receptor não é um canal iônico, mas ativa uma via de sinalização 
que pode indiretamente abrir ou fechar uma canal iônico
 
Receptores ionotrópicos → sinalização direta
• São canais iônicos controlados por ligante
• Combina a função de receptor e de canal iônico na mesma molécula → Contêm dois domínios funcionais: uma região extracelular que liga o
neurotransmissor e uma região transmembrana que forma um canal iônico
• Quando o neurotransmissor se liga a sítios específicos da região extracelular do canal, induz uma mudança conformacional que causa a abertura do canal
• A sinalização mediada pelos receptores ionotrópicos geralmente é rápida e simples. → promovem a abertura do canal
Receptores ionotrópicos → sinalização direta
• Abertura do canal → A consequência funcional da abertura do canal depende de quais íons podem atravessar o canal iônico 
• Se os canais abertos forem permeáveis ao Na+, o efeito resultante será a despolarização da membrana da célula pós-sináptica. Uma 
vez que o neurotransmissor tende a levar o potencial de membrana mais para perto do limiar capaz de gerar o potencial de ação, o 
efeito é dito excitatório. 
• Se os canais iônicos dependentes de transmissores são permeáveis ao Cl− ou ao K+, o efeito resultante será a hiperpolarização da 
membrana da célula pós-sináptica. Como o neurotransmissor tende a afastar o potencial de membrana do limiar de geração do potencial 
de ação, esse efeito é dito inibitório
Podem ser:
• Canais de Na+
• Canais de K+
• Canais de Cl-
• São proteínas com um domínio extracelular que reconhece o neurotransmissor e um domínio intracelular que se associa a uma proteina
ligada a face citoplasmática da membrana → Proteina G
• A ligação do neurotransmissor a esses receptores, ativam essa proteína G associada ao receptor, que então se dissocia e interage
diretamente ou indiretamente com os canais iônicos
Receptores metabotrópicos → sinalização indireta
➢ A proteína que atua como receptor NÃO é um canal iônico
➢ A transmissão da mensagem química ocorre indiretamente, através de reações químicas intracelulares
Receptoresmetabotrópicos → atuam de duas formas
A ação do neurotransmissor nesse tipo de receptor envolve 3 etapas :
1. neurotransmissor liga-se ao receptor
2. o receptor ativa a proteina G que se move livremente na face intracelular da membrana pós-sináptica
3. a proteina G ativada, por sua vez, ativam proteinas efetoras:
3a. ativam canais iônicos
OU
3b. ativam enzimas que produzem segundos mensageiros (ativação de uma via de sinalização)
1
2
1
2
3a
3b
Receptores metabotrópicos → Proteinas G atua diretamente no canal iônico
 
➢Acetilcolina se liga no receptor metabotrópico e promove a dissociação do complexo da proteina G, e as subunidade livres, ligam ao dominio
citoplasmático do canal de potássio, promovendo sua abertura
➢A corrente de potássio através do canal hiperpolariza a membrana da célula muscular, diminuindo o batimento cardíaco
➢ Ex: receptor de acetilcolina no coração. 
AMP cíclico como segundo mensageiro
➢ Ativação do receptor, ativa uma proteina G estimulatória (1) que por sua vez, estimula a enzima adenilato ciclase (2), que converte ATP 
em AMPc (3). O aumento de AMPc no citosol, ativa a enzima PKA (proteina cinase A) (4), responsável por reações de fosforilação.
➢ A adição de grupamentos fosfato em proteínas modifica levemente sua conformação, alterando assim sua atividade biológica (5)
➢ A fosforilação de canais iônicos pode promover a abertura ou fechamento dos canais iônicos (5)
Receptores metabotrópicos → sistema de segundos mensageiros
 
Amplificação nas vias de segundo mensageiro – a função das cascatas de sinalização 
➢ Uma vantagem geral na sinalização química através de segundo mensageiros é a amplificação do sinal. A sinalização individual de um neurotransmissor pode gerar
um número muito maior de moléculas sinalizadoras intracelulares do que o número de neurotransmissores que iniciou a reação.
➢ A transmissão sináptica usando receptores ionotrópicos é simples e rápida
➢ A transmissão envolvendo receptores acoplados a proteínas G é complexa e lenta. Qual é a vantagem desse tipo de sinalização?
As ações fisiológicas dos receptores metabotrópicos e ionotrópicos diferem
• Receptores ionotrópicos funcionam como interruptores, cuja principal ação é 
excitar o neurônio para disparar o potencial de ação ou inibir o disparo do potencial 
de ação no neurônio
•Ação dos receptores ionotrópicos é local – confinados na região pós-sináptica da 
membrana
•A ligação do neurotransmissor no receptor ionotrópico sempre leva a uma abertura
dos canais iônicos,
•receptores metabotrópicos tem ação mais lenta que os ionotrópicos 
•os receptores metabotrópicos, por produzirem segundos mensageiros que se 
difundem pela célula, podem atuar em canais distantes do receptor:
 canais de Na+ controlados por voltagem → potencial de ação 
 canais de repouso
 canais de Ca+ controlados por voltagem → liberação de NT
• A ativação dos receptores metabotrópicos pode levar a abertura ou fechamento 
dos canais iônicos ou a outras modificações na eletrofisiologia do neurônio
•A ativação dos receptores metabotropicos não produz diretamente um potencial
de ação, mas, em vez disso, modifica a efetividade do potencial de ação gerado por
outras sinapses com receptores ionotrópicos. Esse tipo de efeito sobre a
trasnmissão sináptica é chamado modulação
RECEPTORES IONOTROPICOS 
RECEPTORES METABOTRÓPICOS 
O mesmo neurotransmissor pode ativar diferentes tipos de receptores: 
ionotrópicos e metabotrópicos
➢ O mesmo neurotransmissor pode ter diferentes ações pós-sinápticas, dependendo do tipo de de receptor que vai ativar. Ex: acetilcolina 
no coração (receptor metabotrópico - muscarínico) e no musculo esquelético (receptor iônotrópico - nicotínico)
O receptores podem ser afetados por substâncias exôgenas
➢ Receptores podem ser ativados ou inibidos por fatores exógenos, como medicamentos ou toxinas
Exemplos de agonistas e antagonistas
REMOÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES DA FENDA 
SINÁPTICA
Mecanismos de remoção dos neurotransmissores da fenda sináptica
7 - Recaptação – o neurônio pré-sináptico transporta o neurotransmissor de volta para seu citoplasma, para serem re-armazenados em
vesículas e reaproveitados (as céulas da glia também)
6 – destruição enzimática- enzimas localizadas nas membranas das céluals pré e pós-sinápticas ou nas células da glia degradam os
neurotransmissores
➢Depois do neurotransmissor ser liberado na fenda sináptica, deve ser removido para permitir outro ciclo de transmissão sináptica.
Exemplo de degradação enzimática na fenda sináptica
Recaptação - Transporte de neurotransmissores
➢Transporte acoplado → transportadores de membrana usam o gradiente de Na+, através de um mecanismo de co-transporte, carregando dois íons de Na+ 
juntamente com uma molécula de Neurotransmissor
➢Os transportadores de membrana vesicular utilizam um mecanismo de transporte acoplado, que troca uma molécula do Neurotransmissor por um H+ oriundo 
do interior da vesícula.
Recaptação de neurotransmissores → catecolaminas
➢ Não existe uma enzima de degradação extracelular rápida para as catecolaminas, como existe para a acetilcolina
➢As catecolaminas sofrem recaptação na membrana pré-sináptica por transportadores específicos (DAT e NET)
➢No terminal pré-sináptico são transportadas para vesículas ou degradadas pela ação da monoamina oxidase (MAO) 
➢ Tanto a cocaína quanto a anfetamina bloqueiam essa recaptação de catecolaminas. Trabalhos recentes sugerem que a cocaína atuaria mais 
seletivamente sobre a recaptação de DA; a anfetamina bloqueia a recaptação de NA e de DA e também estimula a liberação de DA 
Transporte de neurotransmissores como alvo de medicamentos
Sequência de eventos envolvidos na transmissão sináptica
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