Antimicrobianos e Resistência

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ANTIMICROBIANOS E MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
Departamento de Microbiologia
Universidade Federal de Minas Gerais
‹nº›
 Por que é tão importante aprender sobre os antimicrobianos? 
Essenciais para uma escolha terapêutica adequada. 
Quais são os problemas relacionados à qualidade do uso clínico dos antimicrobianos? 
+50% prescrições - feitas de forma inadequada; 
Uso excessivo ou má conduta do paciente – elevação da resistência microbiana, dos custos e da mortalidade 
1
1928: Alexander Fleming
Crescimento de Staphylococcus aureus inibido por um fungo.
Penicillium notatum (Penicillium chrysogenum)
Penicilina – Testes clínicos -1939
Ernst Chain e Howard Florey
Antibiose
O primeiro antimicrobiano descoberto pelo homem: penicilina
‹nº›
A história da quimioterapia:
Em 1928, Alexander Fleming observou que o crescimento da bactéria Staphylococcus aureus foi inibido em uma área que circundava a colônia de um bolor que havia contaminado a placa de Petri (Figura 1.5, página 12). O bolor foi identificado como Penicillium
notatum, e seu composto ativo, isolado logo em seguida, foi chamado de penicilina. Reações inibitórias semelhantes entre colônias em meio sólido são comumente observadas na microbiologia, e o mecanismo de inibição é chamado de antibiose (Figura 20.1). Dessa
palavra surgiu o termo antibiótico, uma substância produzida por um micro-organismo que, em pequenas quantidades, pode inibir
outros micro-organismos.
Em 1940, um grupo de cientistas da Universidade de Oxford, liderado por Howard Florey e Ernst Chain, obteve sucesso no desenvolvimento do primeiro teste clínico da penicilina.
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Linha do tempo da descoberta de antibióticos
‹nº›
A era de ouro da descoberta de novos antibióticos continuou e durou até a década de 1970, quando a maioria das classes principais, como tetraciclinas, meticilina, gentamicina, etc. foram descobertas [7]. Isto foi seguido pela aparente ausência de descoberta mais recente de medicamentos, com antibióticos ocasionais aparecendo aqui e ali.
No f inal dos anos 4 0, ver if icou- se r esistên cia aos antibióticos. A resistência bacter ian a leva à busca de novas substân cias. 
FOCO ATUAL:desenvolvimento de atb semi-sintéticos com propriedades mais desejáveis ou diferentes espectros de atividade.
O processo de descoberta de novos antibióticos passou da simples observação dos fenômenos naturais para projetos racionais que obedecem várias etapas, com um tempo médio de descoberta e disponibilização de 10 a 15 anos, a um custo aproximado de U$ 100 milhões.
3
http://www.phac-aspc.gc.ca
De maneira direta ou indireta, varios setores da sociedade utilizam antimicrobianos com impactos diretos nos seres humanos, animais e o ambiente.
Uso de antimicrobianos - Aplicações
‹nº›
De maneira direta ou indireta, varios setores da sociedade utilizam antimicrobianos com impactos diretos nos seres humanos, animais e o ambiente.
Agentes terapêuticos 
 Antitumorais (citostáticos) 
 Contra doenças das plantas 
 Preservantes de alimentos (ex:nisina, bacteriocina, contra os clostridios) 
 Estimulantes do crescimento animal 
 Ferramentas na bioquímica e biologia molecular
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Definições
ANTIMICROBIANOS – substâncias químicas capazes de destruir microrganismos ou de suprimir sua multiplicação ou crescimento. 
NATURAIS:
Antibióticos: Composto químico produzido por
microrganismos, que inibem ou matam outros
microrganismos.
SINTÉTICOS OU SEMI-SINTÉTICOS:
Quimioterápicos: Fármacos, sintetizado em
laboratório, com ação inibitória contra
Microrganismos ou células neoplásica.
‹nº›
De onde estas substâncias vem? Como são produzidas?
ANTIMICROBIANOS – substâncias químicas capazes de destruir microrganismos ou de suprimir sua multiplicação ou crescimento . 
A tendência atual é subdividir os antimicrobianos: 
1. ANTIBIÓTICOS – substâncias químicas produzidas por diversas espécies de microrganismos capazes de, em pequenas concentrações, inibir o crescimento de outros microrganismos. 
2. AGENTES QUIMIOTERÁPICOS – substâncias químicas sintetizadas em laboratório.
Substâncias antimicrobianas com ação inespecífica: antissépticos e desinfetantes.
Substâncias antimicrobianas com ação específica: quimioterápicos e antibióticos.
Quimioterapia é o tratamento de doenças com substâncias químicas; os chamados Agentes Quimioterápicos; 
•Alguns destes agentes químicos são produzidos por microrganismos chamados Antibióticos ; 
Conceitos: 
•ANTIBIÓTICOS: São substâncias derivadas ou sinteticamente manufacturadas de microrganismos (bactérias e fungos) que, em pequenas quantidades inibem o crescimento de outros microrganismos. Atingem bactérias seletivamente. Como exemplo de antibiótico podemos destacar a Penicilina –atividade bactericida. 
ANTIMICROBIANOS: São produtos capazes de destruir microrganismos ou de suprimir sua multiplicação ou crescimento. Atualmente a maioria dos medicamentos utilizados. Produzidos artificialmente. Utilizadas para tratar infecções incluem os antibióticos. 
Antimicrobianos: 
-antiparasitários 
-antifúngicos 
-antiviral 
-antibacterianos 
•Alguns antimicrobianos são antibióticos; 
•Todos os antibióticos são antimicrobianos; 
•A maioria dos antibióticos são antibacterianos; 
Antimicrobianos
Substâncias produzidas de origem natural ou semissintética, capazes de agir como tóxicos seletivos, em pequenas concentrações, sobre outros microrganismos. AntibióticosAntibacterianosQuimioterápicos Substâncias antimicrobianas podem se produzidas pelo próprio animal. Com o descobrimento de antibióticos que têm ação citostática, o conceito inicial de tóxico seletivo deve ser estendido aos tumores e passou a utilizar o termo antibiótico antineoplásico. Atualmente, a obtenção laboratorial de vários antibióticos, verifica-se que estas substâncias podem se enquadradas no conceito de quimioterápicos. Substâncias utilizadas no tratamento das doenças infecciosas e neoplásicas, em concentrações que são bem toleradas pelo hospedeiro.
Antibiótico - originalmente usado para denotar uma substância química produzida por um microorganismo que mata ou inibe o crescimento de outros micróbios, o termo agora aplica-se a substâncias produzidas naturalmente e àquelas sintetizadas em laboratório. A maioria é produzida por fungos (por exemplo, penicilina, cefalosporinas), espécies de Bacillus (por exemplo, polimixina, bacitracina) ou espécies de Streptomyces (estreptomicina, tetraciclina, eritromicina, canamicina, neomicina, nistatina). Os antibióticos de amplo espectro são aqueles que atuam em bactérias gram-positivas e gram-negativas.
Agente quimioterapêutico (medicamento) - qualquer produto químico (natural ou sintético) utilizado na medicina. Idealmente, deve atacar microorganismos seletivamente e não prejudicar células humanas.
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Inibição seletiva do crescimento do microrganismo sem danos ao hospedeiro.
Obtida explorando as diferenças entre o metabolismo e a estrutura da bactéria e as características das células humanas.
Toxicidade seletiva
* Toxicidade seletiva é relativa - concentração da droga deve ser controlada (Índice Terapêutico (Dose tóxica / Dose terapêutica).
‹nº›
Um agente quimioterápico para ser efetivo no tratamento de uma doença infecciosa, deve não somente matar ou inibir os 
microrganismos que estão causando a infecção, mas também ser relativamente inofensivo para o homem, exibindo assim toxicidade relativa; 
Objetivos 
 Destruição total do número de células infectivas sem comprometimento tissular para o hospedeiro: 
Toxicidade seletiva;
Antibacterianos tendem a ser de toxicidade seletiva pois são efetivos contra organismos procariontes, não afetando o 
hospedeiro; 
•Demais antimicrobianos não apresentam essa toxicidade seletiva pois são efetivos contra organismos eucariontes, afetando o hospedeiro; 
É comparativamente fácil descobrir ou desenvolver drogas efetivas contra células procarióticas e que não afetem as células eucarióticas dos seres humanos. Esses dois tipos celulares se diferenciam substancialmente de vários modos, como pela presença ouausência de parede celular, pela estrutura fina de seus ribossomos e por detalhes de seus metabolismos. Assim, a toxicidade seletiva apresenta diversos alvos. O problema é mais complicado quando o patógeno é uma célula eucariótica como um fungo, um protozoário ou um helminto. Em nível celular, esses organismos se assemelham às células humanas muito mais que
as células bacterianas. Veremos que nosso arsenal contra esses tipos
de patógenos é mais limitado do que nosso arsenal de drogas
antibacterianas. As infecções virais são particularmente difíceis
de tratar porque o patógeno está dentro da célula do hospedeiro humano, e porque a informação genética do vírus direciona a célula
humana a produzir mais vírus em vez de sintetizar materiais celulares normais.
Um fator primário envolvido na toxicidade seletiva de ação
antibacteriana reside na camada externa de lipopolissacarídeos
de bactérias gram-negativas e nas porinas, que formam canais
aquosos através dessa camada (veja a Figura 4.13c, página 86).
Drogas que atravessam os canais de porinas precisam ser relativamente pequenas e preferencialmente hidrofílicas. Drogas que são
lipofílicas (apresentam afinidade por lipídeos) ou muito grandes
não conseguem penetrar imediatamente em uma bactéria gram-negativa.
Toxicidade seletiva – é a capacidade de uma substância antimicrobiana atuar seletivamente sobre o microrganismo sem causar dano ao hosped eiro. 
Drogas que atuam sobre f unções bioquímicas e/ou 
estruturas microbianas inexistente no hospede iro 
têm maior toxicidade seletiva. 
Toxicidade seletiva é relativa/ concentração da 
droga deve ser controlada 
O equilíbrio da microbiota indígena d o hospedeiro 
é afetado pelos antimicrobianos 
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Classificação dos antimicrobianos:
(II)Atividade/efeito sobre os microrganismo
Microbicida
- Diminuição acentuada do
número de células viáveis.
- Inibe de modo irreversível o crescimento e a
divisão do microrganismo
sensível.
Microbiostático
- Interrompem de modo reversível o metabolismo
do micro-organismo sensível
- O número de células
viáveis permanece
constante por muitas horas.
‹nº›
Ação das drogas antimicrobianas:
As drogas antimicrobianas podem ser bactericidas (matam os micróbios diretamente) ou bacteriostáticas (impedem o crescimento
dos micróbios). Na bacteriostase, as próprias defesas do hospedeiro, como a fagocitose e a produção de anticorpos, normalmente 
Ação Bactericida - Capacidade de matar ou lesar irreversivelmente o microrganismo. destroem o micro-organismo.
Ação Bacteriostática - Capacidade de inibir o crescimento de um microrganismo. 
7
Espectro restrito: atuam em um grupo limitado de micro-organismos. Ex.: Isoniazida: somente contra micobactérias.
Espectro ampliado: eficazes contra Gram-positivo e um significativo número de Gram-negativo. Ex.: Penicilina, Sulfonamidas.
Amplo espectro: afetam ampla variedade de espécies microbianas. Ex.: Tetraciclina.
Classificação dos antimicrobianos:
(III) Espectro de ação
‹nº›
Espectro de ação é o percentual de espécies sensíveis (número de espécies/ isolados sensíveis)
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1. Toxicidade seletiva; 
2. Amplo espectro de ação; 
3. Não agir contra microbiota residente; 
4. Solubilidade em líquidos corporais; 
5. Alcançar altas concentrações nos tecidos e sangue; 
6. Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue; 
7. Não produzir efeitos colaterais; 
8. Disponibilidade e baixo custo. 
Propriedades desejáveis para um agente antimicrobiano
‹nº›
Toxicidade seletiva: destruir o patógeno sem atacar o hospedeiro.
• Não induzir resistência bacteriana;
• Alcançar níveis bactericidas no organismo e por longos períodos;
• Não ser alergênico;
• Capaz de atingir o sítio de infecção;
• Espectro de ação satisfatório (G+, G- e anaeróbios); Amplo/estreito espectro
1) Ser capaz de destruir ou inibir muitas espécies de 
microrganismos patogênicos; 
2) Inibir os microrganismos de tal forma que se evite o 
desenvolvimento de formas resistentes de microrganismos 
patogênicos; 
3) Não produzir efeitos colaterais indesejáveis; 
4) Ser altamente solúvel nos fluidos corporais;
5) Ser capaz de alcançar concentrações suficientes nos tecidos 
ou no sangue de pacientes; 
6) Se o agente é administrado oralmente, não poderá ser 
inativado pela acidez estomacal e devera ser absorvido no 
organismo pelo trato intestinal; 
7) Não eliminar a flora normal do trato intestinal, mas impedir 
o crescimento de microrganismos patogênicos;
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Mecanismos de ação de agentes antimicrobianos sobre as células bacterianas
‹nº›
Inibição da síntese de parede celular; 
 Inibição da síntese de proteínas; 
 Alteração da membrana citoplasmática; 
 Inibidores da síntese dos ácidos nucléicos (DNA/RNA); 
 Alteração do metabolismo do ácido fólico (PABA). 
As drogas antimicrobianas podem funcionar de cinco modos: inibição da síntese de parede celular, inibição da síntese de proteínas, inibição da síntese de ácidos nucleicos, dano à membrana plasmática ou inibição da síntese de metabólitos essenciais.
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Β-Lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos (Imipenem), monobactãmicos, bacitracina.
β-lactâmico se liga aos receptores (PBP) na parede celular bacteriana 
Proteínas ligadoras de penicilina (PBP) - são transpeptidases responsáveis pelas etapas finais das ligações cruzadas da peptideoglicana 
*Complexo antibiótico-PBP estimula a liberação de autolisinas (hidrolases).
Mecanismos de ação:
(I) Inibidores da síntese de parede celular
‹nº›
β-Lactâmicos - Penicilinas: inibem a etapa final da formação do peptideoglicano.Penicilinas naturais: espectro de ação bastante restrito e são sujeitas à ação de enzimas que as degradam.Penicilinas semi-sintéticas (amoxicilina, ampicilina): maior espectro de ação e resistência à degradação.
Mecanismo de ação 
• Ligam-se as proteínas de ligação de penicilina (PBPs) e enzimas responsáveis pela síntese de peptideoglicano. 
A penicilina, o primeiro antibiótico a ser descoberto e utilizado (não se considerando as sulfas), é um inibidor da síntese de parede
celular.
Lembre-se do Capítulo 4 que a parede celular de uma
bactéria consiste em uma rede de macromoléculas chamada
de peptideoglicano. O peptideoglicano é encontrado apenas na
parede celular bacteriana. Penicilina e alguns outros antibióticos previnem
a síntese de peptideoglicanos intactos; consequentemente, a
parede celular fica enfraquecida, e a célula sofre lise (Figura 20.3).
Uma vez que a penicilina age sobre o processo de síntese, somente
células que estejam crescendo ativamente são afetadas por esses antibióticos
– e, devido ao fato de que as células humanas não possuem
parede celular constituída por peptideoglicano, a penicilina apresenta
pouca toxicidade para as células do hospedeiro.
Antibacterianos Beta-lactâmicos:  PENICILINAS CEFALOSPORINAS Possuem em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida. Mecanismo de ação: Interferem com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana). Para que isto ocorra: 1. devem penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana; 2. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias. Amoxacilina Ampicilina Cefalexina BETA-LACTÂMICOS.
Antibióticos β-lactâmicos não têm ação em Myc oplasma spp.( ausência de parede celular) 
Ação antimicrobiana apenas em bactérias que estão se multiplicando (biossíntese de parede celular)
Bactericidas;
Espectro de ação: Gram-positivo e Gram-negativo
Anel β-lactâmico intacto é necessário para a atividade: 
 Inibidores de β-lactamases (ácido clavulânico): sem atividade antimicrobiana, associados aos β-lactâmicos.
 
Mecanismo de ação: Inibem as transpeptidases que catalizam a 
última etapa na síntese do peptideoglicano (ligações cruzadas).
Penicilinas, ampicilina e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel b-lactâmico, que interage com proteínas denominadas PBPs (Penicillin Binding Protein), inibindo a enzima envolvida na transpeptidação,responsável pela ligação entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptideoglicano. Com isso, há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas, resultando na degradação da parede. 
Bacitracina: interfere com a ação do carreador lipídico que transporta os precursores da parede pela mebrana. Resulta na não formação das ligações entre o NAM e NAG. 
Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptideoglicano. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus.
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Ação de Beta-Lactâmicos
Inibição da síntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva
Síntese da Parede Celular
‹nº›
‹nº›
Bactericida - impede a síntese da parede celular tendo como estrutura alvo a porção D-alanina, D-alanina da parede celular bacteriana. 
Mecanismos de ação:
(I) Inibidores da síntese de parede celular
GLICOPEPTÍDEOS - VANCOMICINA
‹nº›
‹nº›
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Vancomicina:
Inibe a síntese da parede celular da bactéria. Ela bloqueia a incorporação no peptidoglicano das subunidades N-ácido acetilmuramico e N-acetilglucosamina, ao se ligar reversivelmente a estas moléculas. Com parede celular deficiente as bactérias não resistem às pressões osmóticas e morrem.
Até recentemente, a vancomicina era dos poucos antibióticos sem casos descritos de resistência. No entanto, em 2002 uma mulher foi internada em Detroit com infecção por Staphylococcus resistente à vancomicina[1].
A vancomicina deve ser indicada para infecções por cocos gram-positivos somente se não for possível o uso de penicilinas e cefalosporinas, por alergia ou resistência bacteriana.
Vancomycin acts by inhibiting proper cell wall synthesis in Gram-positive bacteria. Due to the different mechanism by which Gram-negative bacteria produce their cell walls and the various factors related to entering the outer membrane of Gram-negative organisms, vancomycin is not active against them (except some nongonococcal species of Neisseria).
The large hydrophilic molecule is able to form hydrogen bond interactions with the terminal D-alanyl-D-alanine moieties of the NAM/NAG-peptides. Under normal circumstances, this is a five-point interaction. This binding of vancomycin to the D-Ala-D-Ala prevents cell wall synthesis of the long polymers of N-acetylmuramic acid (NAM) and N-acetylglucosamine (NAG) that form the backbone strands of the bacterial cell wall, and it prevents the backbone polymers that do manage to form from cross-linking with each other.[51]
Polimixinas; polipeptídicos catiônicos-modificação da permeabilidade celular. 
Menor grau de toxicidade seletiva;
Eficientes contra Gram-negativos.
Mecanismos de ação:
(II) Alteração da membrana plasmática
‹nº›
Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade. Extremamente eficientes contra Gram-negativo, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa.
Bactericida - O efeito ocorre mesmo em micro-organismos em inatividade.
São agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. 
Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa. 
- Atuam como detergente catiônicos rompendo a estrutura dos fosfolipídios de membrana na desestabilização da membrana e interferência no equilíbrio osmótico celular -Espectro de ação restrito: Gram negativos, exceto o gênero Proteus - Eram sistemicamente usadas no passado, hoje, devido à sua neurotoxicidade e nefrotoxicidade, tem sido usadas de maneira restrita. - Seu uso é limitado ao tratamento externo de infecções localizadas como otite externa, infecções oculares e infecções de pele causadas por microrganismos susceptíveis; - Utilizados para lavagem de bexiga e, ainda, administração oral para controle de população microbiana no trato digestivo de pacientes neutropênicos, pois não são absorvidas no intestino. 
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Mecanismos de ação:
(III) Inibição da síntese proteica
‹nº›
Diferença na estrutura ribossômica é a razão da toxicidade seletiva dos antibióticos que afetam a síntese de proteínas. Entretanto, as mitocôndrias (importantes organelas eucarióticas) também contêm ribossomos 70S semelhantes aos bacterianos. Dessa forma, antibióticos que afetam os ribossomos 70S podem causar efeitos adversos nas células do hospedeiro. Entre os antibióticos que interferem com a síntese de proteínas estão o cloranfenicol, a eritromicina, a estreptomicina e as tetraciclinas (Figura 20.4).
A maior parte é bacteriostático.
Seletividade devido às diferenças entre ribossomos procariotas e eucariota
Alguma toxicidade - ribossomos mitocôndrias
Mecanismo de ação 
• Alvos são as subunidades 50S e 30S do ribossomo 
15
Metronidazol: Degradação do metronidazol origina produtos tóxicos que se intercalam no DNA, degradando-o.
Quinolonas (Ciprofloxacina e Norfloxacina, Levofloxacina): Inibem a ação da enzima girase.
Rifampicinas: Ligação com RNA polimerases e inibição da transcrição.
Sulfonamidas e Trimetoprim: Inibição da síntese de DNA.
Mecanismos de ação:
(IV) Interferência na síntese de ácidos nucléicos
Gram-negativas
Gram-positivos
‹nº›
Acontece em diferentes etapas de síntese e função, envolvendo grupos diferentes de antimicrobianos.
Redução do seu grupamento nitro pela nitroredutase bacteriana, levando a produção de compostos tóxicos que rompem o DNA bacteriano. 
Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias. 
Antimetabólitos inibindo síntese precursora:
• Sulfonamidas, trimetoprima.
Inibidores de replicação ou síntese de DNA:
• Quinolonas, Metronidazol
Novobiocina: se liga a DNA girase, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicação. 
Quinolonas: inibem a DNA girase, afetando a replicação, transcrição e reparo. 
Rifampicina: ligação à RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando a transcrição.
Ácidos nucleicos são responsáveis pelo controle dos processos vitais; 
•Interferem na síntese, replicação de DNA e transcrição;
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Mecanismo de ação: antimetabólito. 
Inibidor competitivo que atua na síntese de metabólitos essenciais.
Principal Antimicrobiano: 
 Sulfonamidas (Sulfadiazina) – bacteriostática; similaridade estrutural com o ácido paraminobenzoico (PABA).
Trimetropina.
Mecanismos de ação:
(V) Inibição da síntese de metabólitos essenciais
‹nº›
No Capítulo 5, mencionamos que uma atividade enzimática
específica de um micro-organismo pode ser inibida competitivamente
por uma substância (antimetabólito) que se assemelha
muito ao substrato normal da enzima (veja a Figura 5.7, página
120). Um exemplo de inibição competitiva é a relação entre o
antimetabólito sulfanilamida (uma droga sulfa) e o ácido paraminobenzoico (PABA). Em muitos micro-organismos, PABA é
o substrato de uma reação enzimática que leva à produção de ácido fólico, uma vitamina que funciona como coenzima para a
síntese de bases purínicas e pirimidínicas de ácidos nucleicos e de muitos aminoácidos.
Geralmente ocorre por um mecanismo de inibição competitiva. 
Sulfas e derivados: inibição da síntese do ácido fólico, pela competição com o PABA. 
Trimetoprim: bloqueio da síntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase. 
Isoniazida: afeta o metabolismo do NAD ou piridoxal, inibe a síntese do ácido micólico - "fator corda".
Inibição da síntese de metabolitos essenciais: Anti-metabolitos – substancia que se assemelha ao substrato normal da enzima 
>acido paraminobenzoico (PABA) – precursor de ac. Fólico em microrganismos. sulfanilamida e o PABA - inibição competitiva, inibe produção de ac. Fólico. Combinações, acao sinergica - Sulfametoxazol+trimetoprima(BACTRIN) sulfas trimetoprim Parada síntese de DNA.
Sulfonamidas
Como mencionado anteriormente, as sulfonamidas, ou drogas sulfa, estão entre os primeiros agentes antimicrobianos sintéticos
utilizados para o tratamento de doenças microbianas. O surgimento de outros antibióticos tem diminuído a importância das drogas
sulfa na quimioterapia, mas elas continuam sendo usadas no tratamento
de certas infecções urinárias ou em outras situações específicas.
Por exemplo, elas são utilizadas em combinação com a droga
sulfadiazina de prata para controlar infecções em pacientes queimados.
As sulfonamidas são bacteriostáticas, sendo que sua ação
se deve à similaridade estrutural com o ácido paraminobenzoico
(PABA) (veja a discussão e as fórmulas na página 120). Micróbios
sensíveis às sulfas precisam sintetizar o PABA, ao passo que seres
humanos obtêm essa molécula em sua dieta.
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Sinergismo
Combinações de dois antimicrobianos que produzem juntos uma intensificada atividade quando comparada com a atividade de cada antimicrobiano separado.
Ex. penicilina + estreptomicina.
Antagonismo
Combinações de antibióticos em que a atividade de um interfere com a atividade do outro.
Ex. Tetraciclina + penicilina. 
Sinergismo X Antagonismo
‹nº›
Combinações de antimicrobianos:
Figure 1: Schematic diagram showing the mechanism of action of synergistic antibiotic combination. Most common mechanism is that one antibiotic facilitates the entry of other antibiotics. After the entry inside the cell, the other antibiotic act on intracellular target and kill the cell. Penicillin and Vancomycin targets on bacterial cell wall and facilitate the entry of Erythromycin, Streptomycin and Gentamicin. After entry inside the cell, Erythromycin target on the 50s subunit of ribosomes whereas Streptomycin and Gentamicin targets on the 30s subunits of ribosomes.
O efeito quimioterápico de duas drogas administradas simultaneamente
algumas vezes é mais intenso que o efeito da administração
isolada de cada uma delas (Figura 20.23). Esse fenômeno, chamado
de sinergismo, foi apresentado anteriormente. Por exemplo, para o
tratamento da endocardite bacteriana, a penicilina e a estreptomicina
são muito mais eficientes quando tomadas juntas do que quando
cada droga é administrada separadamente. O dano à parede celular
bacteriana causado pela penicilina faz com que seja mais fácil a penetração
intracelular da estreptomicina (inibição da síntese proteica).
Outras combinações de drogas podem gerar antagonismo. Por
exemplo, o uso simultâneo de penicilina e tetraciclina muitas vezes
é menos eficiente que o uso isolado de cada uma das drogas. Ao
parar o crescimento bacteriano, a tetraciclina, uma droga bacteriostática,
interfere na ação da penicilina, que requer crescimento
bacteriano para que sua ação ocorra.
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Combinações de antimicrobianos
Podem ser utilizadas para:
- Aumentar o espectro antibacteriano para a terapia empírica.
- Tratamento de infecções polimicrobianas.
Atingir um efeito letal sinérgico.
apenas 10% da concentração de cada droga são necessários,
reduz muito o surgimento de cepas resistentes. 
‹nº›
Provavelmente, a sulfa mais utilizada hoje é a combinação de
trimetoprim e sulfametoxazol (TMP-SMZ). Essa combinação é um
excelente exemplo de sinergismo de drogas. Quando usadas em
combinação, apenas 10% da concentração de cada droga são necessários,
se comparado à concentração necessária quando cada droga
é usada individualmente. A combinação também amplia o espectro
de atividade e reduz muito o surgimento de cepas resistentes. (O
sinergismo será discutido de forma mais detalhada adiante neste
capítulo; veja a Figura 20.23.)
A Figura 20.13 ilustra como duas drogas interferem em diferentes
passos de uma sequência metabólica que leva à síntese de
proteínas, DNA ou RNA.
Podem ser utilizadas para:
- Aumentar o espectro antibacteriano para a terapia empírica
- Tratamento de infecções polimicrobianas
- Atingir um efeito letal sinérgico
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Falhas na terapia antimicrobiana
Diagnóstico incorreto;
Etiologia da doença: causa não infecciosa;
Interpretação incorreta ou ausência do antibiograma .
Erro de dosagem;
Problemas de preparo do medicamento;
Consumo insuficiente;
Erro na escolha do antimicrobiano;
A droga não atinge o órgão-alvo;
Imunossupressão.
‹nº›
‹nº›
Resistência antimicrobiana
 Produção de beta-lactamases (penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos); 
‹nº›
Mecanismos de resistência antimicrobiana
Mutações que causam alteração na permeabilidade da membrana.
‹nº›
Mecanismos de resistência antimicrobiana
Alteração da permeabilidade celular – impede a entrada e interação com sítio alvo de ação.
‹nº›
Mecanismos de resistência antimicrobiana
Alteração das PBP (proteínas ligadoras de penicilina); 
Alteração da DNA girase e topoisomerase. 
‹nº›
Mecanismos de resistência antimicrobiana
 Produção de beta-lactamases (penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos); 
‹nº›
Intrínseca: espécie ou gênero específica. Relacionada a genes cromossomais. Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação cromossomal espontânea, e adquirir resistência a uma determinada droga – principalmente estrutural ou bioquímica. 
Resistência antimicrobiana
Micoplasma não contem parede celular por isso são 
resistente a penicilina; 
•Antimicrobiano pode ser incapaz de adentrar à parede ou 
membrana celular. 
‹nº›
Como a resistência bacteriana aos antimicrobianos pode se apresentar?
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Resistência antimicrobiana
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Adquirida: geralmente mediada por genes plasmidiais, transposons ou integrons. Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos mecanismos de recombinação (conjugação, transformação ou transdução). 
Resistência antimicrobiana
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Resistência antimicrobiana
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Como células resistem a um antimicrobiano em um biofilme?
Lebeaux et al., 2014
Resistência fisiológica - biofilmes
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Glucanos periplasmaticos: sequestram aminoglicosideos no periplasma e os mantem longe do alvo intracelular.
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Impactos da resistência microbiana
Aumento nas taxas de insucesso no tratamento;
Aumento dos custos;
Aumento da mortalidade;
Necessidade de terapia combinada.
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Formas de evitar o surgimento de resistência bacteriana às drogas:
Associação de drogas; 
Administração de doses altas; 
Rodízio de drogas em ambiente hospitalar; 
Limitação de uso de drogas visando a promoção do crescimento de animais; 
Investimento na busca de novas drogas; 
Restrição ao uso indiscriminado de antibióticos.
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