Resumo do Guyton Cap 41

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Cap. 41 – Hormônios das ilhotas pancreáticas 
 
I – Constituição das ilhotas pancreáticas 
 
A – 60% - 70% : células β – produzem insulina 
 20% - 25% : células α – produz glucagon 
 10% : células γ – fontes de somatostotina 
 : células PP – fonte de polipeptídeo pancreático 
 
Ilhotas (células neuroectodérmicas) = núcleo de céls. β + capa de células α / γ e capa de 
células γ / PP 
 
a. Junções comunicantes (gap) garantem a função parácrina 
b. Para a diferenciação das céls β se faz necessário o IPF – 1 (fator promotor da 
insulina) 
c. Renovação / mitose das céls. β é bem lenta e é estimulada por: 
- fator de crescimento epidermal 
- fator α de crescimento transformador 
- hormônio de crescimento 
- fator 1 de crescimento semelhante à insulina 
- glicose (estimula proliferação e morte das células β) 
 d. Vascularização: arteríola – capilar frenestrado – vênula (essa distribuição portal 
permite altas concentrações de insulina vindas do núcleo de células β para banhar as células 
α, γ e PP periféricas. 
 e. Inervação: simpática, parassimpática e peptidérgicos 
 f. Dentro das células das ilhotas os hormônios são armazenados em grânulos 
secretários. Separando os grânulos secretários temos uma fileira de microtúbulos que se 
associam com actina e miosina. 
 
 DESENHO 
 
II – Insulina 
 
Estrutura 
 
 Duas cadeias peptídicas retas (chamadas A e B) conectadas por pontes dissulfídicas. 
 
Síntese 
 
 1º) Transcrição e tradução gerando a pré-pró insulina (gene→ RNAm → Polissoma) 
 2º) Composição da pré-pró insulina 
 
 1 – peptídeo sinal N-teressinal 
 2 – Cadeia A da insulina DESENHO 
 3 – Cadeia B da insulina 
 4 – Peptídeo conector (Peptídeo C) 
 
 3º) O peptídeo sinal N-teressinal é separado da molécula e a pró-insulina vai sendo 
completada. 
 4º) Molécula de pré-pró-insulina vai para o complexo de golgi e são estabelecidas 
ligações dissulfídicas formando a pró-insulina dobrada. 
 5º) Embalagem em grânulos pelo complexo de golgi. Pró-insulina separada pelas 
enzimas pró-convertase 1 e carboxipeptdase H separando os resíduos e Insulina. 
 6º) A insulina e o peptídeo C são liberados por exocitose em quantidades 
equimolares. 
 
 
 DESENHO 
 
OBS.: 
A glicose: - aumenta a expressão de genes da célula β necessários para a síntese protéica. 
 - aumenta a tradução do RNAm da insulina. 
 
Secreção 
 
 1º) Transportador GLUT-2 facilita a difusão de glicose para dentro das células β 
(mantendo a [] intracelular igual a do líquido intersticial) 
 2º) A Glicoquinase faz a fosforilação em glicose 6P, que depois sofre glicólise e 
vira piruvato. A glicoquinase atua atua como um sensor controlando a resposta da célula β. 
Um sinal liberador de insulina é gerado a jusante do piruvato fazendo com que a secreção 
de insulina seja paralela a oxidação da glicose. Embora o piruvato e o lactato formados 
intracelularmente a partir da glicose, sejam estimulantes da secreção de insulina, o piruvato 
a o lactato formados exogenamente a partir do plasma não são. Isso ocorre porque as 
células β tem níveis muito baixo de carreadores de membrana plasmática necessários para o 
transporte eficiente desses ácidos orgânicos. 
 3º) a oxidação da glicose: ↑ ATP ↑ NadH ↑ NadpH ↑ H+ 
 4º) Um canal de efluxo de K+, sensível a ATP, se fecha e a célula despolariza. A 
despolaruzação abre o canal de Ca²+ voltagem-dependente. 
 5º) ↑ Ca²+ ativa grânulos secretários a irem até a membrana plasmática. 
 6º) Proteína G monomérica ( GTPase ) da vesícula secretória + proteínas da 
membrana plasmática = FUSÃO e LIBERAÇÃO de hexâmeros → dímeros → monômeros 
ativos das insulina. 
 7º) Proteínas G inibitórias ou estimulatórias também controlam a liberação de 
insulina palo AMPC e proteína cinase A 
 
 
 
 
 DESENHO 
 
 
 
 
 
Secreção de Insulina 
 
Aumentada por: Diminuída por: 
•Glicose e derivados (1) Jejum 
•Proteína e derivados Exercício 
•Citroácido •AGL (2) Somatostatina (ilhotas pancreáticas) 
• K+ • Ca²+ (3) Pancreatina 
 • Glucagon • Após refeição Leptina 
• Secretina • Obesidade Atividade adrenérgica (4) 
•Colecistocinina • Hiperplasia ( ↑ do nº) 
das células de β (5) 
Condicionamento físico 
• Acetilcolina Aumento da insulina ( feedback - ) 
• Atividade vagal 
Numeração relacionada ao desenho e a “anotações do quadrinho” 
 
OBS: Se as células β são dispersadas ou se as junções comunicantes são funcionalmente 
bloqueadas ↓ secreção de insulina. 
 
*ANOTAÇÕES DO QUADRINHO 
(1) A glicose fornecida por via oral atinge uma maior resposta à insulina do que glicose por 
administração intravenosa, porque a primeira tem potencializada a ação da insulina em 
função dos hormônios digestivos ( secretina / colecistocinina ) 
(2) Exposição prolongada à AGL produz apoptose das células β, apresentando 
paradoxalmente efeito deletério a secreção de insulina. 
(3) Deficiência de insulina ocorre em pacientes com ↓ K+ ↓ Ca²+ ↓ vit.D 
(4) Nervos simpáticos e adrenalina: • α - adrenérgicos → inibem insulina 
 • β - adrenérgicos → estimulam a insulina 
(5) Aumentam células β: • cortisol 
 • hormônio do crescimento 
 • lactogênio placentário humano 
 • hormônios tireoidianos 
 
NÃO CONFUNDIR: a obesidade aumenta a secreção de insulina. E como a insulina tem 
feed back - para a insulina diz-se que pacientes obesos tem sensibilidade diminuída à 
insulina. 
 
 Regulação da secreção de insulina 
 
a. Feita por retroalimentação (feedback) 
A insulina estimula a captação, o metabolismo e o armazenamento da Glicose / AA / AGL / 
K+ / Cetoácidos que estimulam a secreção da insulina, originando um ciclo. 
 
 GRÁFICO 
 
 
 
 
 b. Com o envelhecimento diminui-se a capacidade de metabolizar glicose porque 
ocorre um declínio na taxa de depuração metabólica do hormônio, ou seja, a velhice 
diminui a liberação de insulina. A taxa de distribuição da insulina é diretamente 
correlacionada com o índice de massa corporal, adiposidade visceral e glicose plasmática 
de jejum. 
 A insulina é metabolizada no fígado e rim, separando as cadeias A e B, muito pouca 
insulina é excretada não modificado na urina apesar do peptídeo C ser liberado em 
quantidades equimolares com a insulina, 50% da insulina é removida pelo efeito de 1ª 
passagem no fígado (entretanto essa % de extração é diminuída no pós-refeição para 
estimular a captação de nutrientes). Como o peptídeo C não sofre tal depuração ele fornece 
informações mais precisas em relação a célula β do que a insulina. 
 
Ações da insulina 
 
a. A nível celular 
 
Principal passo limitante da ação da insulina é o transporte de insulina através da 
parede capilar. Uma vez que chega a célula alvo, a insulina se combina a um receptor 
glicoprotêico na membrana plasmática ocorrendo uma alteração conformacional que leva à 
agregação de receptores. O complexo hormônio-receptor é internalizado por endocitose, o 
hormônio é degradado, o receptor é tanto degradado quanto armazenado ou reciclado de 
volta para a membrana plasmática. O gene do receptor da insulina é membro de uma super 
família que codifica outros receptores de fatores de crescimento. A insulina ligada ao 
receptor causa múltiplos eventos: 
 1 – Quando a insulina se liga a subunidade α do receptor de membrana, ativa a unidade 
tirosina-cinase localizada no receptor β intracitoplasmática que através de uma ligação 
com o ATP autofosforila sua subunidade β em três tirosinas principais no domínio 
catalítico. 
 2 – A tirosina-cinase (que se encontra ativa) fosforila tirosinas em 4 substratos do receptor 
de insulina homólogos e específicos: IRS, IRS1, IRS2, IRS3. Cada uma dessas IRS-
fosfotirosinas serve como local de ancoragem e um local de ativação para proteínas: 
cinases, fosfatases e facilitadoras que se ligam a proteína G da membrana, fosfolipasese 
canais de íons. 
3 – AS IRS-fosforilações de tirosinas são seguidas de várias cascatas de eventos: 
 (a) translocam as proteínas transportadoras de glicose para a membrana plásmita. 
 (b) ativam ou desativam enzimas do metabolismo da glicose e ácido graxo 
 (c) reprimem ou transcrevem genes no núcleo da célula-alvo. 
 (d) promovem o crescimento celular ou inibem poptose da célula alvo. 
4 – A fosforilação serina / treonina do receptor de insulina quanto do IRS-1 acelera sua 
degradação e portanto diminui a ação da serotonina. As fosfatases protéicas das 
fosfoterosinas inibem a ação da insulina ao desfosforilar tirosinas nos IRSs. 
 OBS: Para certas ações da insulina, os segundos mensageiros gerados pela fosfolipase C 
(inositol 1,4,5 trifosfato e diacil glicerol) são necessários para produzir o efeito total do 
hormônio. 
OBS¹: Em algumas células alvo, a ação da insulina diminui os níveis e AMPc, ativando 
fosfodiesterase e reduz a eficácia do AMPc inibindo sua ligação a proteína cinase A. 
# O resultado fisiológico de muitos efeitos acima é a mudança rápida nas direções 
metabólicas no citoplasma e na mitocôndria. Essas mudanças são causadas pela ativação ou 
desativação de enzimas críticas através de sua fosforilação ou desfosforilação.# 
 
 Dentro de 1 minuto após a ingestão de glicose, seu transporte em músculos e células 
adiposas é aumentado em 20 vezes porque: a insulina secreta rapidamente o transportador 
de glicose Glut 4 (que é especificamente expresso no músculo e no tecido adiposo) de um 
pool citoplasmático de vesículas para a membrana plasmática. 
 O Glut 4 facilita a difusão de glicose a favor do seu gradiente de [ ] e não consome 
energia. Isso é importante porque em diminuição da [ ] de insulina o transporte de glicose é 
fator limitante do seu uso para a célula. 
 Em altas [ ] de insulina (ex.: pós-refeição) o fator limitante pode mudar para um 
ponto desconhecido a jusante no metabolismo intracelular da glicose. A insulina também 
facilita a captação de aminoácido, potássio, magnésio e fosfato. 
 Após a glicose e os aminoácidos serem transportados para o citoplasma, a insulina 
direciona a utilização dessas substâncias. 
 OBS: • a insulina transloca Na+, K+, ATPase para a membrana plasmática, que por sua 
vez aumenta o gasto de energia. 
 • a insulina inibe a translocação do seu próprio receptor para a membrana 
plasmática e, portanto limita a magnitude das ações dos hormônios. 
 
Ações no fluxo de combustíveis 
 
 Quando os nutrientes excedem as necessidades a insulina induz o armazenamento 
desse excesso suprimindo a mobilização de substratos endógenos. Seus principais alvos são 
massa muscular, fígado e tecido adiposo. 
 
a. Fígado 
 A glicose entra no fígado pela Glut 2 (que mantém a concentração de glicose igual 
intra e extracelular) 
 Insulina: • induz glicocinase hepática ( glicose → glicose 6P ) 
 • induz glicogênio sintetase ( glicose 6P → glicogênio) 
 • induz glicólise ( glicose 6P → piruvato ou lactato ) 
 • inibe a glicogenólise (glicose) hepática (diminuição do glicogênio fosforilase) 
 • inibe e secreção de glucagon 
 • inibe a gliconeogênese ( ↓ captação de AA ↓ fornecimento de AA pelo 
músculo) 
 
OBS: ao ↓ a atividade glicogênica, o piruvato é transformado em acetil coA na mitocôndria, 
o acetil coA pode ser devolvido para o citoplasma via citrato regenerado como acetil coA e 
direcionado para a síntese de ácido graxo) 
 
 Em caso de hiploglicemia: 
1) Resposta auto-reguladora do fígado: ↑ produção hepática de glicose. 
2) Ilhotas pancreáticas liberam glucagon. 
3) Sensores de glicose na veia-portal e hipotálamo→ ativa SN parassimpático → 
aumenta débito de glicose 
b. Músculo 
 
 Insulina: • induz o transporte de glicose para células musculares 
 • induz 20% a 50% de glicose sofrerem oxidação pela piruvato desidrogenase e 
o restante de glicose armazenado a glicogênio. 
 
OBS: Fibras tipo I lentas “altamente oxidativas” que dependem mais do combustível dos 
ácidos graxos, são mais sensíveis à ação da insulina na captação de glicose do que as fibras 
musculares tipo II rápidas “glicolíticas” e mais glicose dependente. 
 
c. Tecido adiposo 
 
• induz o transporte de glicose para o interior das células 
• glicose: - armazenada na forma de triglicerídeos 
 - convertida em ácido graxo 
 
 
 DESENHO 
 
 
Como a insulina se comporta em relação a gordura ••• 
 
 ••• No próprio tecido adiposo: 
 - armazena gordura (ác. Graxo + glicerol) 
 - bloqueia a mobilização e oxidação de ácido graxo no corpo (pelos tecidos) 
 - ( ↓ AGL ↓ cetoácidos ↓ triglicerídeos ) circulantes, ou seja, eles não são 
distribuídos para o fígado e tecidos periféricos e são disponibilizados para depositar-se em 
tecido adiposo. 
 - inibe a ação da lípase 
OBS: Uma grande conseqüência do fluxo diminuído de AL para o fígado é a redução de 
geração de cetoácidos. A insulina estimula o uso de cetoácidos pelos tecidos periféricos 
sendo hormônio anticetogênico. 
 
 ••• No músculo: 
 - inibe lipólise de triglicerídeo do músculo 
 - inibe captação de AGL (principalmente nas fibras do tipo I que depende de AGL) 
 - inibe a liberação de triglicerídeo 
Reforçam o princípio de que a glicose e AGL são, no músculo, competitivos de energia. 
 
 ••• No fígado: 
 - Anticetogênico: pode também ser mediada pelo estímulo da formação de malanil 
coA, uma vez que o malanil coA inibe a enzima carmitina aciltransferase (responsável pela 
transferência de AGLs do citoplasma para a mitocôndria para a oxidação e conversão (AGL 
são derivados da cetogênese para formar triglicerídeos). 
 - Lipogênica 
 - Forma ácido graxo a partir de glicose 
 - Estimula a síntese hepática de colesterol a artir do acetil coA 
Como a insulina se comporta em relação às proteínas ••• 
 
 Metabolismo da proteína 
 
 ••• No músculo: 
 - Estimula o transporte Na dependente de aminoácidos neutros através da membrana 
muscular. 
 - No estado basal, limita a disponibilidade de aminoácidos endógenos para a síntese 
de novas proteínas. 
 - Inibe a proteálise. 
 
 ••• Em todos os tecidos a insulina: 
 - Aumenta o seqüestro de proteínas e aminoácidos. Sendo Hormônio Anabolizante. 
 - Estimula a síntese de macromoléculas em tecido, cartilagem e osso contribuindo 
para o crescimento corporal. 
 - Estimula a transcrição gênica de fatores de crescimento como o IGF-1. 
 
Correlações 
 
 (a) O assabalismo protéico e o armazenamento de glicose como glicogênio exigem a 
captação de: - potássio e fosfato para o fígado; 
 - potássio, fosfato e magnésio para as células musculares. 
Que em aumento da concentração de carboidrato acabam por diminuir a sua 
concentração na circulação 
(b) A insulina aumenta a reabsorção de potássio, fosfato e sódio nos túbulos renais. 
(c) O consumo geral de glicose pelo SNC é independente da insulina, entretanto o 
hipotálamo e seu epitélio adjacente contém receptores a insulina que são responsivos a ela. 
(d) O excesso de insulina aumenta o peso corporal e a massa adiposa e com essa 
última os níveis de leptina aumentam para induzir a sociedade. 
(e) a insulina também afeta o fluxo de sangue no músculo esquelético e no tecido 
adiposo. Um efeito vasodilatador geral é mediado por um aumento na síntese do NO que 
acaba sendo contrabalançado pela insulina que reduz o efeito da endotelina1 
(vasoconstritor). 
(f) Durante o jejum noturno há uma atogênese mínima que permite fluxo adequado 
de AGL para energia. 
 
Sensibilidade à insulina 
 
Mais sensível à insulina 
(precisa de pouca insulina) 
Menos sensível à insulina 
(exige mais insulina) 
Supressão da lipólise Inibição da produção hepática de glicose 
Mobilização de AGL Proteólise musuclar 
Cetogênese Captação de glicose pelo músculo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 GRAFICO 
 
 
Resp à insulina x sensibilidade à insulinaIndivíduos com menor sensibilidade à insulina, secretam mais e vice-versa. 
 
 
 GRAFICO 
 
 
 
 
OBS: Durante a puberdade uma resistência seletiva à ação da insulina ao metabolismo da 
glicose leva a um aumente da secreção da insulina. Esta resposta facilita a captação celular 
de aminoácidos para o crescimento tissular. 
 Indivíduos com diabete tipo 2 também são resistentes a insulina mas eles se tornam 
hiperglicêmicos quando o controle por retroalimentação da secreção da insulina falha por 
compensar de forma suficiente. 
 
Outros produtos da célula β 
 
São peptídeos sintetizados por outros genes, mas que são empacotados e liberados com a 
insulina. 
(a) Amilina – autogonista não competitivo da insulina. 
(b) Pancreastatina – inibe a secreção da insulina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
III – Glucagon 
 
Síntese do glucagon 
 
 
 DESENHO 
 
 
 
Regulação da secreção 
 
Secreção de glucagon 
Aumentada por Diminuída por 
Hipoglicemia (1) Hiperglicemia 
Refeição protéica (2) AGL e glicose 
Aminoácidos (alanina e arginina) (2) Secretina 
Jejum GLP-1 (produto pró-glucagon do intestino) 
Exercícios intensos e duradouros Somatostotina 
Estímulo vagal Insuline e glicose ( ↓ síntese de células α ) 
Acetilcolina 
Anotações no quadrinho 
(1) A secreção de glucagon é muito mais estimulada em hipoglicemia se a insulina 
estiver ausente. De forma inversa a presença de insulina potencializa bastante o 
efeito supressor de altos níveis de glicose na célula α. 
(2) Respostas positivas do glucagon aos aminoácidos são bloqueadas pelo excesso de 
insulina e aumentadas pela deficiência de insulina. 
 
# Resumo: O glucagon estimula a produção e a liberação de glicose, AGL e cetoácidos, 
que, por sua vez, suprimem a secreção de glugacon. Aminoácidos estimulam a secreção de 
glucagon e a glucagon, por sua vez, estimula a conversão de aminoácidos em glicose. # 
 
Metabolismo do Glucagon 
 
50% do glucagon é perdido no efeito de 1ª passagem hepática; apenas 1% do glucagon 
filtrado pelo glomérulo é excretado na urina. 
 
Ações hormonais 
 
O glucagon é um hormônio primário que regula a produção hepática de glicose e 
cetogênese e a insulina é seu antagonista. 
 
 1º) O glucagon se liga a um receptor glicoprotêico da membrana plasmática 
hepática. 
 2º) O sinal resultante é transduzido através de uma proteína G estimuladora, adenilil 
ciclase e AMPc como 2º mensageiro. 
 3º) A proteína cinase A ativada pelo AMPc inicia uma cascata de fosforilações que 
ativa ou desativa enzimas cinases ou fosfatases. 
 4º) Conseqüentemente poderemos ter atividades como degradação do glicogênio, 
diminuição da glicólise. 
 5º) O efeito dominante do glucagon se dá no fígado com pouca ação no tecido 
adiposo e músculo. (No fígado, ele ativa a glicogênio fosforilase, inibe a glicogênio 
sintetase e estimula a gliconeogênese pelo aumento da extração dos aminoácidos 
hepáticos). 
 
 
 
 
 
Atividade 
realizada pela 
enzima 
 
Enzima 
Atividade 
 
 Insulina Glucagon 
Expressão gênica 
 
 Insulina Glucagon 
Gliconeogênese 
e exportação e 
glicose 
- Glicose 6 fosfatase 
- Frutose 1,6 bifosfatase 
- Fosfoenolpiruvato 
carboxicinase 
 
↓ 
 
↑ 
 
↓ 
 
↑ 
 
 ↑ 
 Piruvato 
 ↓ 
 
Glicólise e 
oxidação da 
glicose 
- Glicocinase 6 
fosfofrutocinase 
- Piruvato cinase 
 
↑ 
 
↓ 
 
↑ 
 
↓ 
 
Outras funções: 
(a) O glucagon tem pouca influência do uso da glicose em tecidos periféricos. 
Hiperglucagonominia não tem efeitos plasmáticos nos níveis de glicose que são 
gerados por uma carga exógena de glicose. 
(b) O glucagon não tem influência particular em aminoácidos de cadeia ramificada 
o que sugere que ele tem pouco efeito na proteólise muscular. 
(c) Direciona AGL para longe da síntese de triglicerídeo e em direção a β-oxidação. 
Portanto é cetogênico e hiperglicêmico. 
(d) Ativa lípase do tecido adiposo e aumenta distribuição de AGL para o fígado 
(e) Diminui a síntese hepática de colesterol. 
(f) Inibe a reabsorção tubular renal de Na+ → Natriurese 
(g) Ativa a adenilil ciclase miocárdica. ↑ DC 
 
Razão insulina / glucagon = 2 
 
↓ Razão (0,5) → Jejum e exercícios prolongados 
↑ Razão (10) → Ingestão de refeição protéica: 
 ↑ insulina (↓ proteálise, ↑ captação muscular de AA) 
↑ glucagon (previne diminuição do débito hepático de glicose 
e a hipoglicemia que resultaria se a ação extra da insulina ficasse 
completamente em oposição). 
 
 
• Refeição de gordura → pouca influência na razão 
• Refeição mista → ↑ a razão (facilita a depuração de quilomícrons pela ativação da 
lipoproteína lipase do tecido adiposo. 
 
Peptídeo 1 semelhante ao glucagon 
 
 O GLP-1 é um peptídeo produto do gene pré-pró-glucagon expresso nas células α 
intestinais e no hipotálamo e no tronco cerebral. É secretado em resposta à ingestão de 
nutrientes, glicose e galactose oral, porém não intra-venosos, aminoácidos, estímulos 
colinérgicos e β-adrenérgicos. 
 O GLP-1 ↑ insulina, ↓ glucagon e estimula o esvaziamento gástrico. 
 
Somatostatina 
 
 Neuropeptídeo hipotalâmico que inibe a secreção do hormônio de crescimento e é 
sintetizada pelas células δ das ilhotas pancreáticas e células intestinais. 
 Inibe a secreção de insulina e glucagon, ↓ taxa de nutrientes do trato gastrointestinal 
(porque inibe a mobilidade gástrica, duodenal, da vesícula biliar, ↓ HCl, ↓ pepsina, ↓ 
gastrina, ↓ secretina, ↓ fluidos intestinais, ↓ função exócrina-pancreática). 
 
Polipeptídeo pancreático 
 
 - Produto das células PP 
 - Secretado em resposta a ingestão de alimentos e estímulo colinérgico 
 - Estimulado por hipoglicemia inibido por glicose 
 - Inibe a secreção exócrina pancreática 
 - ↑ PP são marcadores para a presença de tumor na ilhota.